Specjalne ostrzeżenia
Prograf

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosowanie produktu leczniczego Prograf wymaga szczególnej uwagi i ścisłego monitorowania medycznego ze względu na ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat zagrożeń oraz zalecanych środków ostrożności podczas leczenia tym lekiem.¹

Ryzyko błędnego stosowania leku

Odnotowano przypadki błędnego stosowania takrolimusu, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną zamianę produktu o szybkim uwalnianiu na produkt o przedłużonym uwalnianiu i odwrotnie. Takie zamiany mogą prowadzić do poważnych konsekwencji, w tym odrzucania przeszczepionego narządu lub innych działań niepożądanych wynikających ze zmienionej ekspozycji na lek. Pacjent powinien otrzymywać wyłącznie jeden produkt zawierający takrolimus, zgodnie z ustaloną dobową dawką. Jakiekolwiek zmiany produktu lub schematu dawkowania mogą być przeprowadzane wyłącznie pod ścisłym nadzorem specjalisty transplantologa.²

Monitorowanie pacjenta

We wczesnym okresie po przeszczepieniu narządu należy rutynowo monitorować następujące parametry:³

• Ciśnienie krwi
• EKG
• Stan neurologiczny
• Wzrok
• Stężenie glukozy we krwi na czczo
• Elektrolity (szczególnie potas)
• Parametry czynnościowe wątroby i nerek
• Parametry hematologiczne
• Parametry krzepnięcia krwi
• Stężenia białek w osoczu

W przypadku stwierdzenia istotnych klinicznie zaburzeń należy rozważyć modyfikację stosowanego leczenia immunosupresyjnego.⁴

Interakcje lekowe

Inhibitory i induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie takrolimusu z inhibitorami lub induktorami CYP3A4 powinno odbywać się wyłącznie po konsultacji ze specjalistą transplantologiem, ze względu na ryzyko poważnych interakcji lekowych prowadzących do ciężkich działań niepożądanych, w tym odrzucania przeszczepu lub toksyczności.⁵

Inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać stężenie takrolimusu we krwi, co może prowadzić do poważnych działań niepożądanych, takich jak nefrotoksyczność, neurotoksyczność i wydłużenie odstępu QT. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, wśród których znajdują się:⁶

• Rytonawir
• Kobicystat
• Ketokonazol
• Itrakonazol
• Posakonazol
• Worykonazol
• Telitromycyna
• Klarytromycyna
• Jozamycyna

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy:⁷

• Często monitorować stężenie takrolimusu we krwi, rozpoczynając w ciągu kilku dni od rozpoczęcia jednoczesnego stosowania
• Dostosować dawkę, aby utrzymać podobną ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus
• Ściśle monitorować czynność nerek
• Kontrolować EKG z odstępem QT włącznie
• Dokładnie obserwować stan kliniczny pacjenta

W momencie rozpoczęcia jednoczesnego stosowania inhibitora CYP3A4 może być konieczne natychmiastowe zmniejszenie dawki takrolimusu. Również zaprzestanie stosowania inhibitora CYP3A4 może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu, prowadząc do subterapeutycznych stężeń we krwi i wymaga ścisłego monitorowania.⁸

Induktory CYP3A4 mogą zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi, zwiększając ryzyko odrzucania przeszczepu. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, takich jak:⁹

• Ryfampicyna
• Fenytoina
• Karbamazepina

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania induktora CYP3A4, należy:¹⁰

• Często monitorować stężenie takrolimusu we krwi, rozpoczynając od pierwszych dni jednoczesnego podawania
• W razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu dla utrzymania podobnej ekspozycji
• Ściśle monitorować czynność przeszczepu

Odstawienie induktora CYP3A4 również wymaga ścisłego monitorowania, ponieważ może spowodować wzrost stężenia takrolimusu we krwi do poziomów supraterapeutycznych.¹¹

Glikoproteina P

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami hamującymi glikoproteinę P, gdyż może to prowadzić do zwiększenia stężenia takrolimusu. W takich przypadkach należy ściśle kontrolować stężenie takrolimusu we krwi pełnej oraz stan kliniczny pacjenta, a także rozważyć modyfikację dawki takrolimusu.¹²

Produkty ziołowe

Podczas stosowania produktu Prograf należy unikać przyjmowania preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) lub innych produktów roślinnych, które mogą wchodzić w interakcje z takrolimusem, prowadząc do zmniejszenia jego stężenia we krwi i obniżenia skuteczności terapeutycznej lub zwiększenia stężenia i ryzyka toksyczności.¹³

Inne interakcje

• Należy unikać jednoczesnego podawania cyklosporyny i takrolimusu oraz zachować ostrożność u pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali cyklosporynę.¹⁴
• Należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas.¹⁵
• Jednoczesne stosowanie takrolimusu z lekami o znanym działaniu neurotoksycznym może zwiększać ryzyko wystąpienia działań neurotoksycznych.¹⁶

Szczepienia

Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź immunologiczną na szczepionki, co może skutkować zmniejszoną skutecznością szczepień podczas leczenia takrolimusem. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje u pacjentów przyjmujących Prograf.¹⁷

Nefrotoksyczność

Takrolimus może powodować zaburzenia czynności nerek u pacjentów po przeszczepieniu. Nieleczona ostra niewydolność nerek może prowadzić do przewlekłej niewydolności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagają ścisłego monitorowania, ponieważ może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu.¹⁸

Ryzyko nefrotoksyczności może wzrosnąć przy jednoczesnym podawaniu takrolimusu z innymi lekami o działaniu nefrotoksycznym. Z tego powodu:¹⁹

• Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym
• Jeśli takie połączenie jest konieczne, należy ściśle monitorować najmniejsze skuteczne stężenie takrolimusu we krwi oraz czynność nerek
• W przypadku wystąpienia nefrotoksyczności, należy rozważyć zmniejszenie dawki takrolimusu

Zaburzenia żołądka i jelit

U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego, które stanowią poważne zagrożenie dla zdrowia i życia. Przy podejrzeniu objawów perforacji należy natychmiast wdrożyć odpowiednie leczenie.²⁰

W przypadku wystąpienia biegunki należy dodatkowo monitorować stężenie takrolimusu we krwi, gdyż może ono ulegać znaczącym zmianom podczas tego objawu.²¹

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych takrolimusem rzadko obserwowano przerost mięśnia komór serca lub przegrody międzykomorowej, określany jako kardiomiopatia. Zmiany te były najczęściej przemijające i występowały głównie u dzieci z wyższymi stężeniami minimalnymi takrolimusu we krwi niż zalecane maksymalne wartości.²²

Czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia kardiomiopatii obejmują:²³

• Wcześniej stwierdzoną chorobę serca
• Stosowanie kortykosteroidów
• Nadciśnienie tętnicze
• Zaburzenia czynności nerek lub wątroby
• Zakażenia
• Przeciążenie płynami i obrzęki

Zaleca się monitorowanie kardiologiczne pacjentów z grupy ryzyka, szczególnie małych dzieci i pacjentów z dużym stopniem immunosupresji, za pomocą badań takich jak echokardiografia czy EKG przed przeszczepieniem oraz po nim (np. początkowo po 3 miesiącach, a następnie po 9-12 miesiącach). W przypadku stwierdzenia nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki Prografu lub zamianę na inny lek immunosupresyjny.²⁴

Takrolimus może wydłużać odstęp QT i powodować częstoskurcz komorowy typu Torsades de pointes. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak:²⁵

• Wydłużenie odstępu QT w wywiadzie własnym lub rodzinnym
• Zastoinowa niewydolność serca
• Bradyarytmie
• Zaburzenia elektrolitowe
• Zespół wrodzonego lub nabytego wydłużenia odstępu QT (stwierdzony lub podejrzewany)
• Jednoczesne przyjmowanie leków wydłużających odstęp QT, wywołujących zaburzenia elektrolitowe lub zwiększających ekspozycję na takrolimus

Zaburzenia limfoproliferacyjne i zmiany złośliwe

U pacjentów leczonych produktem Prograf obserwowano zaburzenia limfoproliferacyjne związane z wirusem Ebsteina-Barr (EBV). U pacjentów, u których nastąpiła zmiana na leczenie Prografem, nie należy jednocześnie stosować terapii przeciwlimfocytarnej.²⁶

Szczególnie zwiększone ryzyko występuje u bardzo małych dzieci (poniżej 2 lat), u których nie stwierdzono przeciwciał anty-EBV-VCA (przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV). Przed rozpoczęciem leczenia Prografem należy przeprowadzić u nich odpowiednie badania serologiczne, a podczas terapii dokładnie monitorować w kierunku EBV (metodą EBV-PCR).²⁷

Dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się przez wiele miesięcy i sam w sobie nie wskazuje na schorzenie limfoproliferacyjne ani chłoniaka.²⁸

Ze względu na ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, pacjenci leczeni Prografem powinni ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie ultrafioletowe przez noszenie odpowiedniej odzieży ochronnej i stosowanie filtrów przeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku ochrony przed promieniowaniem UV.²⁹

Tak jak w przypadku innych silnych leków immunosupresyjnych, ryzyko wystąpienia wtórnego nowotworu nie jest dokładnie znane.³⁰

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii

U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Jeśli u pacjenta przyjmującego takrolimus wystąpią objawy wskazujące na PRES, takie jak ból głowy, zaburzenia stanu psychicznego, drgawki lub zaburzenia widzenia, należy wykonać badanie obrazowe (np. rezonans magnetyczny).³¹

W przypadku rozpoznania PRES zaleca się:³²

• Utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego krwi
• Wdrożenie leczenia przeciwdrgawkowego
• Natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu

Przy odpowiednim postępowaniu większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia.

Zaburzenia oka

U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zaburzenia oka, które w niektórych przypadkach prowadziły do utraty wzroku. W niektórych przypadkach rozwiązaniem była zmiana na alternatywną immunosupresję.³³

Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania:³⁴

• Zmian w ostrości wzroku
• Zmian w widzeniu kolorów
• Niewyraźnego widzenia
• Ubytków w polu widzenia

W takich przypadkach zaleca się szybką ocenę stanu pacjenta i w razie potrzeby konsultację okulistyczną.

Zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne

Pacjenci leczeni lekami immunosupresyjnymi, w tym takrolimusem, są bardziej narażeni na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Należą do nich:³⁵

• Zakażenia bakteryjne
• Zakażenia grzybicze
• Zakażenia wirusowe
• Zakażenia pierwotniakowe

Specyficzne rodzaje zakażeń obejmują:

• Zakażenie wirusem CMV
• Nefropatię związaną z zakażeniem wirusem BK
• Postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML) związaną z zakażeniem wirusem JC

Pacjenci są również bardziej narażeni na zakażenia wirusem zapalenia wątroby (reaktywacja HBV i HCV oraz nowe zakażenie HEV, które może przejść w zapalenie przewlekłe). Zakażenia te często wiążą się z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich, a nawet śmiertelnych chorób, w tym odrzucania przeszczepu.³⁶

Lekarz powinien uwzględnić te choroby w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją, u których pogarsza się czynność wątroby lub nerek, lub nasilają się objawy neurologiczne. Zapobieganie i leczenie należy prowadzić zgodnie z odpowiednimi wytycznymi klinicznymi.³⁷

Mikroangiopatia zakrzepowa

Mikroangiopatię zakrzepową (TMA), w tym zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) i zakrzepową plamicę małopłytkową (TTP), należy podejrzewać u pacjentów z następującymi objawami:³⁸

• Niedokrwistość hemolityczna
• Małopłytkowość
• Zmęczenie
• Zmienne objawy neurologiczne
• Zaburzenia czynności nerek
• Gorączka

W przypadku rozpoznania TMA konieczne jest natychmiastowe wdrożenie leczenia oraz, według uznania lekarza prowadzącego, rozważenie przerwania leczenia takrolimusem.³⁹

Jednoczesne stosowanie takrolimusu z inhibitorem mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem) może zwiększać ryzyko wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej (w tym HUS i TTP).⁴⁰

Aplazja czysto czerwonokrwinkowa

U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano przypadki aplazji czysto czerwonokrwinkowej (PRCA). Wszyscy pacjenci mieli czynniki ryzyka PRCA, takie jak:⁴¹

• Zakażenie parwowirusem B19
• Choroba podstawowa
• Jednoczesne przyjmowanie leków wywołujących PRCA

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Prograf zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴²

Tusz używany do oznakowania kapsułek Prograf 0,5 mg i 1 mg zawiera lecytynę sojową. U pacjentów z uczuleniem na orzeszki ziemne lub soję należy rozważyć stosunek ryzyka i korzyści stosowania produktu.⁴³

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce, co oznacza, że jest praktycznie „wolny od sodu”.⁴⁴

Zestawienie zawartości laktazy w poszczególnych dawkach