Właściwości farmakokinetyczne takrolimusu

Takrolimus, substancja czynna produktu leczniczego Prograf, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego zastosowanie kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych tego leku.

Wchłanianie

Takrolimus jest wchłaniany w przewodzie pokarmowym u ludzi. Po doustnym podaniu produktu Prograf w postaci kapsułek twardych, maksymalne stężenie (Cₘₐₓ) takrolimusu we krwi osiągane jest po około 1-3 godzinach. Istotną obserwacją kliniczną jest fakt, że u niektórych pacjentów lek wchłaniany jest w sposób ciągły przez dłuższy czas, co skutkuje relatywnie płaskim profilem absorpcji. Średnia biodostępność takrolimusu po podaniu doustnym wynosi 20-25%. ¹

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, którym podawano takrolimus doustnie w dawce 0,30 mg/kg mc./dobę, stężenie w stanie stacjonarnym jest osiągane w większości przypadków w ciągu 3 dni. Badania biorównoważności potwierdziły, że twarde kapsułki Prograf w dawkach 0,5 mg, 1 mg i 5 mg, podawane w równoważnych dawkach, wykazują biorównoważność u zdrowych ochotników. ²

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Obecność pokarmu ma istotny wpływ na parametry wchłaniania takrolimusu. Najwyższy stopień i szybkość wchłaniania obserwuje się, gdy lek przyjmowany jest na czczo. Obecność pokarmu zmniejsza oba te parametry, przy czym efekt ten jest szczególnie wyraźny po spożyciu posiłku bogatego w tłuszcze. W przypadku posiłków o wysokiej zawartości węglowodanów, wpływ na wchłanianie jest mniej wyraźny. ³

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby w stanie stabilnym, biodostępność produktu Prograf uległa zmniejszeniu, gdy lek podawano po posiłku o umiarkowanej zawartości tłuszczu. Obserwowano wyraźne zmniejszenie wartości AUC (27%) i Cₘₐₓ (50%) oraz wydłużenie Tₘₐₓ (173%) w pełnej krwi. ⁴

W badaniach u pacjentów po przeszczepieniu nerki w stanie stabilnym, którym podawano Prograf bezpośrednio po śniadaniu kontynentalnym, wpływ pokarmu na biodostępność był mniej znaczący. Obserwowano zmniejszenie wartości AUC (2-12%) i Cₘₐₓ (15-38%) oraz wydłużenie Tₘₐₓ (38-80%) w pełnej krwi. ⁵

Warto podkreślić, że wydzielanie żółci nie wpływa na wchłanianie produktu Prograf. Istnieje natomiast ścisła korelacja między wartością AUC a minimalnym skutecznym stężeniem leku w stanie stacjonarnym w pełnej krwi, co umożliwia właściwą ocenę ogólnoustrojowej ekspozycji na lek poprzez monitorowanie stężeń minimalnych w pełnej krwi. ⁶

Dystrybucja

Dystrybucję takrolimusu po podaniu dożylnym można opisać jako proces dwufazowy. W układzie krążenia takrolimus wykazuje silne powinowactwo do erytrocytów, co powoduje, że stosunek stężenia leku w pełnej krwi do stężenia w osoczu wynosi około 20:1. W osoczu lek w znacznym stopniu (>98,8%) wiąże się z białkami, głównie z albuminą surowicy i kwaśną glikoproteiną α-1. ^{98,8%) wiąże się z białkami osocza, głównie albuminą surowicy i kwaśną glikoproteiną α-1.”>7}

Takrolimus podlega szerokiej dystrybucji do tkanek organizmu. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym obliczona na podstawie stężenia w osoczu wynosi około 1300 litrów (u zdrowych ochotników), natomiast odpowiednia wartość obliczona na podstawie stężenia w pełnej krwi wynosi średnio 47,6 l. ⁸

Metabolizm i biotransformacja

Takrolimus jest metabolizowany głównie w wątrobie, przy udziale enzymów cytochromu P450-3A4 (CYP3A4) i cytochromu P450-3A5 (CYP3A5). Znaczący metabolizm zachodzi również w ścianie jelita. W procesie metabolizmu powstaje kilka metabolitów, z których tylko jeden wykazuje w warunkach in vitro działanie immunosupresyjne podobne do działania takrolimusu. Pozostałe metabolity charakteryzują się słabym działaniem immunosupresyjnym lub nie wykazują takiego działania. ⁹

W krążeniu ogólnym tylko jeden z nieczynnych metabolitów występuje w niewielkim stężeniu, co oznacza, że metabolity nie wpływają na farmakologiczne działanie takrolimusu. ¹⁰

Eliminacja

Takrolimus jest substancją o małym klirensie. U zdrowych ochotników, średni całkowity klirens (TBC) obliczony na podstawie stężeń w pełnej krwi wynosił 2,25 l/godz. U dorosłych pacjentów po przeszczepieniu narządów obserwowano następujące wartości klirensu:

• 4,1 l/godz. u biorców wątroby
• 6,7 l/godz. u biorców nerki
• 3,9 l/godz. u biorców serca

¹¹

U dzieci po przeszczepieniu wątroby całkowity klirens jest w przybliżeniu dwa razy większy niż u dorosłych pacjentów po przeszczepieniu wątroby. Zwiększony klirens może być spowodowany czynnikami takimi jak niska wartość hematokrytu i stężenia białek, które powodują zwiększenie niezwiązanej frakcji takrolimusu, lub wywołane przez kortykosteroidy zwiększenie metabolizmu. ¹²

Okres półtrwania takrolimusu jest długi i różni się w zależności od populacji pacjentów:

• U zdrowych ochotników: średnio około 43 godziny w pełnej krwi
• U dorosłych po przeszczepieniu wątroby: średnio 11,7 godziny
• U dzieci po przeszczepieniu wątroby: średnio 12,4 godziny
• U dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki: średnio 15,6 godziny

Zwiększony klirens przyczynia się do krótszego okresu półtrwania u biorców przeszczepów. ¹³

Po podaniu dożylnym i doustnym takrolimusu znakowanego ¹⁴C, większość substancji radioaktywnej jest wydalana z kałem. Około 2% substancji radioaktywnej zostaje wydalone w moczu. Mniej niż 1% niezmienionego takrolimusu wykrywano w moczu i kale, co wskazuje, że lek przed wydaleniem jest prawie całkowicie metabolizowany. Główną drogą eliminacji jest wydalanie z żółcią. ¹⁴

Parametry farmakokinetyczne takrolimusu w różnych grupach pacjentów

Wpływ pokarmu na parametry farmakokinetyczne