Właściwości farmakodynamiczne
Prograf 0,5 mg

Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych

Takrolimus, substancja czynna preparatu Prograf, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, będąc inhibitorem kalcyneuryny (kod ATC: L04AD02). Jest to silnie działający lek immunosupresyjny, którego skuteczność potwierdzono zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Właściwości farmakodynamiczne takrolimusu warunkują jego zastosowanie w zapobieganiu odrzucania przeszczepów narządowych.¹²

Mechanizm działania molekularnego

Na poziomie molekularnym, działanie takrolimusu opiera się na swoistym wiązaniu z białkiem cytozolu FKBP12 (FK506 Binding Protein), które odpowiada za wewnątrzkomórkową kumulację leku. Utworzony kompleks FKBP12-takrolimus wykazuje zdolność do swoistego i kompetycyjnego wiązania się z kalcyneuryną, prowadząc do jej inhibicji. Konsekwencją tego procesu jest zależne od wapnia zahamowanie dróg przesyłania sygnału dla komórek T, co skutecznie zapobiega transkrypcji i aktywacji genów limfokin.³

Efekty immunosupresyjne

Takrolimus wywiera wielokierunkowe działanie hamujące na układ immunologiczny, co przejawia się przede wszystkim w:

• Hamowaniu tworzenia się cytotoksycznych limfocytów, które odgrywają kluczową rolę w procesie odrzucania przeszczepu
• Hamowaniu aktywacji limfocytów T
• Hamowaniu proliferacji limfocytów B zależnej od limfocytów T pomocniczych
• Hamowaniu tworzenia się limfokin (w tym interleukin-2, -3 oraz γ-interferonu)
• Hamowaniu ekspresji receptora interleukiny-2

Powyższe mechanizmy działania sprawiają, że takrolimus skutecznie blokuje odpowiedź immunologiczną ukierunkowaną przeciwko przeszczepionemu narządowi.⁴

Skuteczność kliniczna takrolimusu

Takrolimus (Prograf) jest zaakceptowanym lekiem w pierwotnej immunosupresji u pacjentów po przeszczepieniu różnych narządów. Opublikowane dane kliniczne wskazują na jego zastosowanie w pierwotnej immunosupresji u około 175 pacjentów po przeszczepieniu płuca, 475 pacjentów po przeszczepieniu trzustki i 630 pacjentów po przeszczepieniu jelita. Profil bezpieczeństwa takrolimusu w tych badaniach jest zbliżony do obserwowanego w dużych badaniach u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, nerki i serca.⁵

Skuteczność po przeszczepieniu płuca

Skuteczność takrolimusu w transplantacji płuc została potwierdzona w trzech istotnych badaniach klinicznych:

Badanie 1 (Treede i wsp.)

W wieloośrodkowym badaniu z losowym przydziałem do grup, 110 pacjentów przydzielono w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej takrolimus lub cyklosporynę. Protokół leczenia takrolimusem obejmował początkowe podawanie w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,01-0,03 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,05-0,3 mg/kg mc./dobę. Uzyskane wyniki wykazały:

• Mniejszą częstość występowania epizodów ostrego odrzucania przeszczepu w grupie takrolimusu w porównaniu do grupy cyklosporyny (11,5% vs 22,6%)
• Mniejszą częstość występowania odrzucania o przewlekłym przebiegu oraz zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików (2,86% vs 8,57%)
• Porównywalny współczynnik przeżywalności po roku: 80,8% w grupie takrolimusu i 83% w grupie cyklosporyny

⁶

Badanie 2 (Keenan i wsp.)

W randomizowanym badaniu uczestniczyło 66 pacjentów leczonych takrolimusem oraz 67 pacjentów leczonych cyklosporyną. Schemat dawkowania takrolimusu rozpoczęto od ciągłego wlewu dożylnego 0,025 mg/kg mc./dobę, a następnie stosowano doustnie 0,15 mg/kg mc./dobę z dostosowaniem dawki do osiągnięcia docelowych stężeń minimalnych 10-20 ng/ml. Zaobserwowano:

• Wyższy współczynnik rocznej przeżywalności w grupie takrolimusu (83%) w porównaniu do grupy cyklosporyny (71%)
• Wyższy współczynnik dwuletniej przeżywalności w grupie takrolimusu (76%) w porównaniu do grupy cyklosporyny (66%)
• Mniejszą częstość epizodów ostrego odrzucania na 100 pacjento-dni w grupie takrolimusu (0,85) niż w grupie cyklosporyny (1,09)
• Istotnie niższą częstość występowania zarostowego zapalenia oskrzelików w grupie takrolimusu (21,7%) w porównaniu do grupy cyklosporyny (38,0%, p=0,025)
• Mniejszą liczbę pacjentów wymagających zmiany leczenia z takrolimusu na cyklosporynę (n=2) niż z cyklosporyny na takrolimus (n=13, p=0,02)

⁷

Badanie 3 (Treede i wsp.)

W dwuośrodkowym badaniu, 26 pacjentów przydzielono losowo do grupy takrolimusu, a 24 pacjentów do grupy cyklosporyny. Protokół leczenia takrolimusem obejmował ciągły wlew dożylny w dawce początkowej 0,05 mg/kg mc./dobę, a następnie podawanie doustne w dawce 0,1-0,3 mg/kg mc./dobę, z dostosowaniem do docelowych stężeń minimalnych 12-15 ng/ml. Wyniki wykazały:

• Porównywalny roczny współczynnik przeżywalności: 73,1% w grupie takrolimusu vs 79,2% w grupie cyklosporyny
• Większy odsetek pacjentów bez epizodów ostrego odrzucania przeszczepu w grupie takrolimusu w porównaniu do grupy cyklosporyny:
  • po 6 miesiącach: 57,7% vs 45,8%
  • po roku: 50% vs 33,3%

⁸

Podsumowanie badań dotyczących przeszczepiania płuc wykazało podobne współczynniki przeżywalności w grupach takrolimusu i cyklosporyny. We wszystkich trzech badaniach liczba epizodów ostrego odrzucania była mniejsza w grupie takrolimusu, a w jednym z badań odnotowano istotnie mniejszą częstość występowania zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików u pacjentów otrzymujących takrolimus.⁹

Skuteczność po przeszczepieniu trzustki

Skuteczność takrolimusu po przeszczepieniu trzustki oceniono w wieloośrodkowym badaniu obejmującym 205 pacjentów poddanych jednoczesnemu przeszczepieniu trzustki i nerki. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej takrolimus (n=103) lub cyklosporynę (n=102). Zgodnie z protokołem badania:

• Początkowa doustna dawka takrolimusu wynosiła 0,2 mg/kg mc./dobę
• Następnie dawkę dostosowywano do osiągnięcia docelowych stężeń minimalnych:
  • 8-15 ng/ml przed upływem 5 dni
  • 5-10 ng/ml po upływie 6 miesięcy

Wyniki badania wykazały:

• Znacząco wyższą roczną przeżywalność przeszczepu trzustki w grupie takrolimusu (91,3%) w porównaniu do grupy cyklosporyny (74,5%, p<0,0005)
• Porównywalną przeżywalność przeszczepu nerki w obu grupach
• Konieczność zmiany leczenia z cyklosporyny na takrolimus u 34 pacjentów, podczas gdy tylko 6 pacjentów z grupy takrolimusu wymagało zmiany terapii

<sup data-drug="Prograf" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badaniem wieloośrodkowym objęto 205 pacjentów poddawanych jednoczesnemu przeszczepieniu trzustki i nerki, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej takrolimus (n = 103) lub do grupy otrzymującej cyklosporynę (n = 102). Zgodnie z protokołem badania początkowa dawka doustna takrolimusu wynosiła 0,2 mg/kg mc./dobę, a następnie dostosowywano ją tak, aby osiągnąć docelowe najmniejsze skuteczne stężenie 8-15 ng/ml przed upływem 5. dnia oraz 5-10 ng/ml po upływie 6 miesięcy. Po roku przeżywalność trzustki była znacznie większa w grupie otrzymującej takrolimus: 91,3% vs. 74,5% w grupie otrzymującej cyklosporynę (p10

Skuteczność po przeszczepieniu jelita

Opublikowane dane kliniczne z jednego ośrodka dotyczące stosowania takrolimusu w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu jelita objęły 155 pacjentów, w tym:

• 65 pacjentów z przeszczepionym wyłącznie jelitem
• 75 pacjentów z przeszczepioną wątrobą i jelitem
• 25 pacjentów po przeszczepieniu wielonarządowym

Wszyscy pacjenci otrzymywali takrolimus i prednizon. Wyliczone dla celów ubezpieczeniowych współczynniki przeżywalności wynosiły:

• 75% po roku
• 54% po 5 latach
• 42% po 10 latach

Początkowo stosowano takrolimus w dawce 0,3 mg/kg mc./dobę. W ciągu 11 lat obserwacji odnotowano systematyczną poprawę wyników, co było związane z wprowadzeniem szeregu nowych metod postępowania terapeutycznego, takich jak:

• Techniki wczesnego wykrywania zakażenia wirusem Epsteina-Barr (EBV) i cytomegalii (CMV)
• Augmentacja szpiku kostnego
• Dodatkowe stosowanie daklizumabu – antagonisty interleukiny-2
• Optymalizacja dawkowania takrolimusu:
  • Zmniejszenie dawek początkowych
  • Dostosowanie docelowych stężeń minimalnych do zakresu 10-15 ng/ml
• Napromienianie przeszczepu allogenicznego

¹¹