Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji tadalafilu przeprowadzono stosując dawki 10 mg i/lub 20 mg. Należy zauważyć, że w przypadku stosowania większych dawek tadalafilu niż 10 mg, istnieje możliwość wystąpienia klinicznie istotnych interakcji, które nie zostały zidentyfikowane w badaniach ograniczonych do dawki 10 mg¹.

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4. Selektywny inhibitor CYP3A4 – ketokonazol w dawce 200 mg na dobę zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie oraz Cmax o 15% w porównaniu z wartościami uzyskanymi po podaniu samego tadalafilu. Ketokonazol w dawce 400 mg na dobę zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) czterokrotnie, a Cmax o 22%².

Inhibitor proteazy – rytonawir (w dawce 200 mg dwa razy na dobę), który hamuje aktywność enzymów CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększa dwukrotnie ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) bez wpływu na wartość Cmax³.

Inne inhibitory proteazy, takie jak sakwinawir, oraz inne inhibitory CYP3A4, jak erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol i sok grejpfrutowy, należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z tadalafilem, ponieważ mogą zwiększać stężenie tadalafilu w osoczu. W rezultacie może wzrosnąć częstość występowania działań niepożądanych⁴.

Nośniki

Znaczenie nośników (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie zostało w pełni poznane. Dlatego istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi lekami na skutek hamowania aktywności nośników⁵.

Induktory cytochromu P450

Induktor CYP3A4 – ryfampicyna zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością AUC tadalafilu podanego osobno w dawce 10 mg. To zmniejszenie ekspozycji może spowodować obniżenie skuteczności tadalafilu, chociaż dokładny stopień zmniejszenia skuteczności nie jest znany⁶.

Inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina, mogą również spowodować zmniejszenie stężenia tadalafilu w osoczu krwi⁷.

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

Badania kliniczne wykazały, że tadalafil (w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Dlatego stosowanie tadalafilu jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci⁸.

Badania kliniczne, w których 150 osób przyjmowało tadalafil w dawce 20 mg przez 7 dni i nitroglicerynę 0,4 mg podjęzykowo w różnych punktach czasowych badania, wykazały, że interakcje utrzymywały się przez ponad 24 godziny i nie były wykrywalne po 48 godzinach od podania ostatniej dawki tadalafilu⁹.

W sytuacjach zagrażających życiu, gdy ze względów medycznych konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie co najmniej 48 godzin po zażyciu tadalafilu w jakiejkolwiek dawce (2,5 mg–20 mg). W takich przypadkach azotany należy podawać pod ścisłym nadzorem lekarskim i z odpowiednim monitorowaniem czynności układu krążenia¹⁰.

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze

Jednoczesne stosowanie doksazosyny (w dawce 4 mg i 8 mg na dobę) i tadalafilu (w dawce 5 mg na dobę lub 20 mg podanej jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne leku blokującego receptory α-adrenergiczne. To działanie utrzymuje się co najmniej 12 godzin i mogą mu towarzyszyć objawy, w tym omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków¹¹.

W badaniach dotyczących interakcji lekowych, przeprowadzonych z udziałem ograniczonej liczby zdrowych ochotników, nie obserwowano takich działań po zastosowaniu alfuzosyny lub tamsulozyny. Należy jednak zachować ostrożność podczas stosowania tadalafilu u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki blokujące receptory α-adrenergiczne, a zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej dawki i stopniowo ją dostosowywać¹².

W klinicznych badaniach farmakologicznych oceniano możliwość nasilania hipotensyjnego działania przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych przez tadalafil. Badano główne grupy leków przeciwnadciśnieniowych, w tym leki blokujące kanały wapniowe (amlodypina), inhibitory konwertazy angiotensyny – ACE (enalapril), leki blokujące receptory β-adrenergiczne (metoprolol), tiazydowe leki moczopędne (bendrofluazyd) i leki blokujące receptory angiotensyny II¹³.

Tadalafil (w dawce 10 mg, z wyjątkiem badań z zastosowaniem leków blokujących receptory angiotensyny II i amlodypiny, w których podawano dawkę 20 mg) nie wykazywał istotnych klinicznie interakcji z badanymi grupami leków¹⁴.

U pacjentów otrzymujących jednocześnie przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze, tadalafil w dawce 20 mg może spowodować obniżenie ciśnienia krwi, które zazwyczaj (z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne) jest niewielkie i nie jest prawdopodobne, aby miało znaczenie kliniczne¹⁵.

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, bez wykazania korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane¹⁶.

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym skojarzone stosowanie tadalafilu w dawce 5 mg z finasterydem w dawce 5 mg oraz placebo z finasterydem w dawce 5 mg w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych. Ponieważ nie przeprowadzono badania interakcji lekowych oceniającego wpływ tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków¹⁷.

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W farmakologicznym badaniu klinicznym, w którym podawano tadalafil w dawce 10 mg jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym działaniem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Pomimo, że to działanie było niewielkie i nie miało znaczenia klinicznego w tym badaniu, należy o nim pamiętać w przypadku równoczesnego stosowania tych produktów leczniczych¹⁸.

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa dostępność biologiczną etynyloestradiolu podanego doustnie. Podobnego zwiększenia dostępności biologicznej można się spodziewać w przypadku doustnego podania terbutaliny, jednak nie są określone kliniczne następstwa takiej interakcji¹⁹.

Interakcje tadalafilu z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływało na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi 0,08%). Ponadto, nie obserwowano zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po jednoczesnym podaniu z alkoholem²⁰.

W badaniach spożycie alkoholu zaplanowano tak, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie (spożycie alkoholu na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez 2 kolejne godziny). Tadalafil (20 mg) nie nasilał zmniejszenia średniego spadku ciśnienia krwi spowodowanego podaniem alkoholu (0,7 g/kg lub około 180 ml 40% alkoholu [wódka] dla mężczyzny o masie ciała 80 kg), ale u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne²¹.

W przypadku podania tadalafilu z mniejszymi dawkami alkoholu (0,6 g/kg) nie występowało niedociśnienie, a zawroty głowy występowały z podobną częstością, jak po spożyciu samego alkoholu. Tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze²².

Podsumowując, chociaż tadalafil nie wpływa na stężenie alkoholu, ani alkohol na stężenie tadalafilu, to należy zachować ostrożność ze względu na możliwość wystąpienia zawrotów głowy i niedociśnienia ortostatycznego, szczególnie przy większych dawkach alkoholu.

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Tadalafil nie powoduje klinicznie znaczącego zmniejszenia ani zwiększenia klirensu produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie hamuje ani nie indukuje aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19²³.

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny (substraty CYP2C9). Nie wpływał również na spowodowane przez warfarynę zmiany czasu protrombinowego²⁴.

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększa spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy wydłużenia czasu krwawienia²⁵.

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi²⁶.

Tabela interakcji tadalafilu z innymi produktami leczniczymi