Właściwości farmakodynamiczne tadalafilu

Tadalafil, substancja czynna produktu leczniczego Profitadal, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE08). Charakteryzuje się specyficznym profilem farmakodynamicznym, który determinuje jego skuteczność terapeutyczną oraz profil bezpieczeństwa.¹

Mechanizm działania

Tadalafil działa jako selektywny, odwracalny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu rozkładającego cykliczny guanozynomonofosforan (cGMP). Podczas stymulacji seksualnej dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu, co w połączeniu z hamowaniem PDE5 przez tadalafil prowadzi do podwyższenia stężenia cGMP w ciałach jamistych prącia. Konsekwencją tego procesu jest relaksacja mięśni gładkich i zwiększony napływ krwi do tkanek narządu, co ostatecznie wywołuje erekcję. Istotnym aspektem mechanizmu działania tadalafilu jest fakt, że nie wykazuje on działania przy braku stymulacji seksualnej.²

Selektywność enzymatyczna

Badania in vitro wykazały wysoki stopień selektywności tadalafilu wobec PDE5 w porównaniu z innymi izoenzymami fosfodiesterazy. Tadalafil charakteryzuje się powinowactwem do PDE5 ponad 10 000 razy silniejszym niż do enzymów PDE1, PDE2 i PDE4, które występują w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych narządach. Podobną selektywność (>10 000 razy) wykazano wobec enzymów PDE7-PDE10.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach. […] Ponadto, tadalafil około 700 razy silniej działa na PDE5 niż na PDE6, enzym znajdujący się w siatkówce i odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych. Tadalafil działa także >10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>3}

Szczególnie istotna z klinicznego punktu widzenia jest znacząca selektywność wobec PDE5 w porównaniu do PDE3 (>10 000 razy), enzymu odpowiedzialnego za kurczliwość mięśnia sercowego. Tadalafil wykazuje również około 700-krotnie silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE6 – enzym występujący w siatkówce oka, odpowiedzialny za przetwarzanie bodźców świetlnych. Ta wysoka selektywność ma kluczowe znaczenie dla profilu bezpieczeństwa leku i minimalizacji działań niepożądanych poza układem docelowym.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca. Ponadto, tadalafil około 700 razy silniej działa na PDE5 niż na PDE6, enzym znajdujący się w siatkówce i odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych.”>4}

Wpływ na układ krążenia

W badaniach klinicznych oceniających wpływ tadalafilu na parametry układu krążenia u zdrowych ochotników wykazano, że lek nie wpływa istotnie na ciśnienie tętnicze krwi w porównaniu z placebo. Obserwowano jedynie niewielkie obniżenie wartości ciśnienia skurczowego/rozkurczowego w pozycji leżącej (średnie maksymalne zmniejszenie o 1,6/0,8 mm Hg) oraz w pozycji stojącej (średnie maksymalne zmniejszenie o 0,2/4,6 mm Hg). Nie stwierdzono również istotnego wpływu tadalafilu na częstość akcji serca.⁵

Wpływ na narząd wzroku

Przeprowadzone badania oceniające wpływ tadalafilu na wzrok nie wykazały zaburzeń w rozróżnianiu kolorów (niebieski i zielony) przy zastosowaniu 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do enzymu PDE6 obecnego w siatkówce oka. W badaniach klinicznych doniesienia o zmianach w widzeniu barw były rzadkie i występowały z częstością poniżej 0,1%.<sup data-drug="Profitadal" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (6

Wpływ na spermatogenezę

Długoterminowe badania oceniające wpływ codziennego stosowania tadalafilu na parametry nasienia przeprowadzono u mężczyzn w trzech różnych schematach:

• dawka 10 mg tadalafilu przez 6 miesięcy
• dawka 20 mg tadalafilu przez 6 miesięcy
• dawka 20 mg tadalafilu przez 9 miesięcy

W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników związane ze stosowaniem tadalafilu. Należy jednak podkreślić, że istnieje niskie prawdopodobieństwo, aby obserwowane zmiany miały znaczenie kliniczne. Nie stwierdzono wpływu na inne parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników czy stężenie hormonu folikulotropowego.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Czas działania

Ocenę czasu działania tadalafilu stosowanego doraźnie przeprowadzono w trzech badaniach klinicznych z udziałem 1054 pacjentów niehospitalizowanych. Wykazano, że tadalafil znacząco poprawia erekcję i zdolność do odbycia udanego stosunku seksualnego w okresie do 36 godzin od przyjęcia leku. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku seksualnego pojawia się już po 16 minutach od zażycia tadalafilu.⁸

Skuteczność w różnych populacjach pacjentów

Skuteczność tadalafilu w dawkach od 2 do 100 mg oceniono w 16 różnych badaniach klinicznych z udziałem 3250 pacjentów z zaburzeniami erekcji. Badana populacja charakteryzowała się zróżnicowanym nasileniem zaburzeń erekcji (łagodne, umiarkowane, ciężkie), różną etiologią schorzenia, zróżnicowanym wiekiem pacjentów (21-85 lat) oraz różnorodnością etniczną. Większość uczestników badań zgłaszała zaburzenia erekcji trwające co najmniej rok.⁹

W podstawowych badaniach oceniających skuteczność w ogólnej populacji pacjentów, poprawę erekcji zgłosiło 81% pacjentów przyjmujących tadalafil, w porównaniu z 35% w grupie placebo. Analizując skuteczność w zależności od nasilenia zaburzeń erekcji, poprawę odnotowano u:

• 86% pacjentów z łagodnymi zaburzeniami erekcji stosujących tadalafil (vs. 45% w grupie placebo)
• 83% pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami erekcji stosujących tadalafil (vs. 42% w grupie placebo)
• 72% pacjentów z ciężkimi zaburzeniami erekcji stosujących tadalafil (vs. 19% w grupie placebo)

W kluczowych badaniach skuteczności, w grupie pacjentów stosujących tadalafil 75% stosunków płciowych było udanych, w porównaniu z 32% w grupie placebo.¹⁰

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniami rdzenia kręgowego

W 12-tygodniowym badaniu z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego (142 otrzymywało tadalafil, 44 otrzymywało placebo) wykazano istotną poprawę funkcji erekcyjnej w grupie stosującej tadalafil. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta przy stosowaniu tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka dostosowywana według potrzeb pacjenta) wynosił 48%, podczas gdy w grupie placebo wynosił tylko 17%.¹¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), które nie wykazało skuteczności tadalafilu w tej grupie pacjentów. Było to randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą prowadzone w 3 grupach równoległych, w którym uczestniczyło 331 chłopców w wieku 7-14 lat z DMD, otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy.¹²

Badanie obejmowało 48-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby, podczas którego pacjenci byli losowo przydzielani do grup:

• otrzymującej tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc. dziennie
• otrzymującej tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. dziennie
• otrzymującej placebo

Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD). Nie wykazano skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej – średnia zmiana 6MWD w 48. tygodniu wynosiła:

• -51,0 metrów w grupie placebo
• -64,7 metrów w grupie otrzymującej tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc. (p = 0,307 vs. placebo)
• -59,1 metrów w grupie otrzymującej tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. (p = 0,538 vs. placebo)

Nie znaleziono również dowodów na skuteczność tadalafilu w żadnej z analiz wtórnych przeprowadzonych w tym badaniu. Wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania były zgodne z profilem bezpieczeństwa tadalafilu oraz działaniami niepożądanymi przewidywanymi u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.¹³

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.¹⁴