Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania tramadolu chlorowodorku, substancji czynnej leku Poltram 50 i Poltram 100, obejmują szereg badań toksykologicznych oraz ocenę potencjału karcynogennego i mutagennego. Dane te są niezbędne dla kompleksowej oceny profilu bezpieczeństwa leku przed jego wprowadzeniem do stosowania klinicznego.¹

Badania toksyczności ostrej i przewlekłej

W ramach badań toksyczności ostrej i przewlekłej przeprowadzonych na modelach zwierzęcych (gryzonie i psy) zaobserwowano, że tramadol podawany w dawkach 10-krotnie wyższych niż standardowo stosowane w praktyce klinicznej u ludzi wykazywał działanie hepatotoksyczne. Oznacza to, że dopiero przy znacznym przekroczeniu dawek terapeutycznych pojawiały się objawy uszkodzenia wątroby, co wskazuje na stosunkowo duży margines bezpieczeństwa substancji w zakresie hepatotoksyczności.²

Profil objawów toksycznych

Zaobserwowane w badaniach przedklinicznych objawy zatrucia tramadolem były typowe dla substancji opioidowych. U badanych zwierząt laboratoryjnych wystąpiły następujące objawy toksyczne:

• Niepokój – zwiększona aktywność psychomotoryczna i pobudzenie
• Ataksja – zaburzenia koordynacji ruchowej
• Wymioty – jako wyraz działania drażniącego na ośrodek wymiotny
• Drżenie – mimowolne rytmiczne drgania mięśniowe
• Duszność – trudności w oddychaniu związane z działaniem depresyjnym na ośrodek oddechowy
• Drgawki – zaburzenia neurologiczne związane z działaniem na ośrodkowy układ nerwowy

Wszystkie te objawy stanowią charakterystyczny zespół objawów toksycznych związanych z przedawkowaniem opioidów.³

Badania karcynogenności i mutagenności

Szczególnie istotnym aspektem oceny bezpieczeństwa stosowania tramadolu były badania dotyczące potencjalnego działania rakotwórczego i mutagennego. Długoterminowe badania przeprowadzone na gryzoniach, którym podawano tramadol przez okres całego życia w dawkach odpowiadających stosowanym u ludzi lub nawet wyższych, nie wykazały potencjału karcynogennego. Oznacza to, że substancja nie zwiększała częstości występowania nowotworów u badanych zwierząt.⁴

Ponadto, przeprowadzone testy mutagenności, zarówno w warunkach in vitro (w probówce), jak i in vivo (w żywym organizmie), nie wykazały potencjału genotoksycznego tramadolu. Brak działania mutagennego wskazuje, że substancja nie powoduje uszkodzeń materiału genetycznego, które mogłyby prowadzić do mutacji i potencjalnie inicjować proces nowotworowy.⁵

Interpretacja wyników badań przedklinicznych

Całościowa ocena danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tramadolu chlorowodorku wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa w zakresie stosowanych dawek terapeutycznych. Działanie hepatotoksyczne obserwowane jedynie przy dawkach znacznie przekraczających dawki stosowane klinicznie oraz brak potencjału karcynogennego i mutagennego świadczą o relatywnie wysokim marginesie bezpieczeństwa leku Poltram (50 mg/ml), zarówno w postaci Poltram 50, jak i Poltram 100.⁶