Właściwości farmakokinetyczne
Pixigan 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne bupropionu

Leki w formie tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, takie jak Pixigan (150 mg chlorowodorku bupropionu), charakteryzują się specyficznym profilem farmakokinetycznym, co ma istotne znaczenie kliniczne w terapii. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych chlorowodorku bupropionu, z uwzględnieniem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji leku, a także szczególnych populacji pacjentów.¹

Procesy wchłaniania

Po podaniu doustnym bupropionu w formie tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu u zdrowych ochotników (dawka 300 mg), maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) osiąga wartość około 160 ng/ml i występuje po około 5 godzinach od przyjęcia leku. Jest to charakterystyczny profil dla preparatów o zmodyfikowanym uwalnianiu, umożliwiający utrzymanie stężenia terapeutycznego przez dłuższy czas.²

Całkowita biodostępność bupropionu po podaniu doustnym nie została dokładnie określona, jednakże dane dotyczące wydalania z moczem wskazują, że co najmniej 87% dawki bupropionu ulega wchłanianiu z przewodu pokarmowego.³

Co istotne z praktycznego punktu widzenia, podawanie bupropionu w formie tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu podczas posiłku nie wpływa na proces wchłaniania leku. Jest to korzystna cecha, zwiększająca komfort leczenia pacjentów i umożliwiająca przyjmowanie leku bez względu na porę posiłku.⁴

Parametry farmakokinetyczne bupropionu i jego aktywnych metabolitów (hydroksybupropionu i treohydrobupropionu) wykazują liniowy wzrost w zakresie dawek 50-200 mg po podaniu pojedynczej dawki oraz w zakresie dawek 300-450 mg/dobę przy podawaniu długotrwałym. Oznacza to, że zwiększenie dawki powoduje proporcjonalny wzrost stężenia leku i jego metabolitów w organizmie.⁵

Kinetyka metabolitów bupropionu w stanie stacjonarnym

W stanie stacjonarnym obserwuje się istotne różnice w wartościach parametrów farmakokinetycznych bupropionu i jego aktywnych metabolitów:

• Hydroksybupropion – wartości Cmax i AUC są odpowiednio około 3 i 14 razy większe niż wartości dla bupropionu. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 7 godzinach od podania leku.⁶
• Treohydrobupropion – Cmax w stanie stacjonarnym jest podobna do Cmax bupropionu, natomiast wartość AUC jest około 5 razy większa niż AUC bupropionu. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 8 godzinach.⁷
• Erytrohydrobupropion – stężenia w osoczu są porównywalne do stężeń bupropionu. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 8 godzinach.⁸

Stan stacjonarny bupropionu i jego metabolitów jest osiągany po około 8 dniach regularnego stosowania leku.⁹

Dystrybucja bupropionu w organizmie

Bupropion charakteryzuje się szeroką dystrybucją w organizmie, o czym świadczy duża objętość dystrybucji wynosząca około 2000 L. Dane te wskazują na znaczną penetrację leku do tkanek i przestrzeni pozanaczyniowych.¹⁰

Wiązanie z białkami osocza jest zróżnicowane dla bupropionu i jego metabolitów:

• Bupropion wiąże się z białkami osocza w stopniu umiarkowanym – około 84%¹¹
• Hydroksybupropion wiąże się z białkami osocza w około 77%¹²
• Treohydrobupropion wiąże się z białkami osocza w około 42%¹³

Bupropion i jego aktywne metabolity wykazują zdolność do przenikania przez bariery biologiczne. Przenikają one do mleka ludzkiego, co ma znaczenie w kontekście stosowania leku u kobiet karmiących piersią.¹⁴ Przenikają również przez barierę łożyskową oraz barierę krew-mózg. Badania tomografii pozytonowej emisyjnej u zdrowych ochotników wykazały, że bupropion wiąże się z transporterem zwrotnego wychwytu dopaminy w prążkowiu (około 25% podczas stosowania dawki 150 mg dwa razy na dobę).¹⁵

Metabolizm bupropionu

Bupropion podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie człowieka. W osoczu zidentyfikowano trzy aktywne farmakologicznie metabolity: hydroksybupropion oraz dwa izomery aminoalkoholowe – treohydrobupropion i erytrohydrobupropion. Metabolity te mają istotne znaczenie kliniczne, ponieważ ich stężenie w osoczu jest równe lub większe niż stężenie substancji macierzystej.¹⁶

Metabolizm bupropionu zachodzi głównie na drodze reakcji katalizowanych przez enzymy cytochromu P450:

• Głównym szlakiem metabolicznym jest przekształcenie bupropionu do hydroksybupropionu, katalizowane przede wszystkim przez izoenzym CYP2B6¹⁷
• W mniejszym stopniu w metabolizmie bupropionu uczestniczą także inne izoenzymy cytochromu P450: CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 i 2E1¹⁸
• Powstawanie treohydrobupropionu zachodzi poprzez redukcję grupy karbonylowej, w procesie niezależnym od izoenzymów cytochromu P450¹⁹

Czynne metabolity ulegają dalszym przemianom do form nieaktywnych, które są następnie wydalane z moczem. Niektóre z tych metabolitów nie zostały w pełni scharakteryzowane, ale mogą obejmować formy sprzężone.²⁰

Potencjał bupropionu do interakcji metabolicznych

Bupropion i jego aktywny metabolit hydroksybupropion są inhibitorami izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450, co ma istotne znaczenie dla potencjalnych interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez ten izoenzym. Wartości stałych inhibicji (Ki) wynoszą odpowiednio 21 μM dla bupropionu i 13,3 μM dla hydroksybupropionu.²¹

Nie zbadano potencjału hamującego pozostałych metabolitów (treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu) na izoenzymy cytochromu P450.²²

Badania na zwierzętach wykazały, że bupropion przy przedłużonym podawaniu może indukować własny metabolizm. U ludzi nie znaleziono jednak dowodów na indukcję enzymów przez bupropion lub hydroksybupropion w grupach ochotników lub pacjentów otrzymujących zalecane dawki bupropionu przez okres od 10 do 45 dni.²³

Eliminacja bupropionu i jego metabolitów

Bupropion i jego metabolity są eliminowane głównie przez nerki. Po doustnym podaniu dawki 200 mg znakowanego izotopowo 14C-bupropionu, 87% radioaktywności wykryto w moczu, a 10% w kale.²⁴

Jedynie 0,5% dawki bupropionu jest wydalane w formie niezmienionej z moczem, co potwierdza intensywny metabolizm leku w organizmie. Mniej niż 10% znakowanej 14C dawki występowało w moczu w postaci czynnych metabolitów.²⁵

Parametry farmakokinetyczne eliminacji bupropionu i jego metabolitów przedstawiają się następująco:

Charakterystyczną cechą tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu jest to, że nierozpuszczalna otoczka tabletki może pozostać nienaruszona w trakcie pasażu przez przewód pokarmowy i zostać wydalona z kałem.²⁶

Uwalnianie bupropionu w obecności alkoholu

Badania in vitro wykazały istotną interakcję postaci farmaceutycznej leku z alkoholem. W obecności dużych stężeń alkoholu (do 40%), bupropion z tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu jest uwalniany szybciej (do 20% w ciągu 2 godzin), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.²⁷

Farmakokinetyka bupropionu w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wydalanie bupropionu i jego głównych czynnych metabolitów może być zmniejszone. Ograniczone dane dotyczące pacjentów z krańcową niewydolnością nerek lub umiarkowanymi albo ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wskazują, że ekspozycja na bupropion i/lub jego metabolity może być zwiększona w tej grupie pacjentów.²⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają istotny wpływ na farmakokinetykę bupropionu i jego metabolitów. W zależności od stopnia zaawansowania choroby wątroby obserwuje się różnice w profilach farmakokinetycznych:

• Łagodna i umiarkowana marskość wątroby – farmakokinetyka bupropionu i jego czynnych metabolitów nie różni się statystycznie istotnie w porównaniu do zdrowych ochotników, jednakże obserwuje się większe zróżnicowanie parametrów pomiędzy poszczególnymi pacjentami²⁹
• Ciężka marskość wątroby – występują znaczące zmiany w farmakokinetyce bupropionu i jego metabolitów:
  • Bupropion: Cmax i AUC są istotnie większe (odpowiednio o około 70% i 3-krotnie) oraz bardziej zróżnicowane niż u zdrowych ochotników. Średni okres półtrwania jest dłuższy o około 40%.³⁰
  • Hydroksybupropion: średnia wartość Cmax jest mniejsza (o około 70%), średnia wartość AUC wykazuje tendencję zwyżkową (o około 30%), środkowy Tmax jest opóźniony (o około 20 godzin), a średnie wartości okresów półtrwania są dłuższe (około 4 razy) w porównaniu do zdrowych ochotników.³¹
  • Treohydrobupropion i erytrohydrobupropion: średnia wartość Cmax wykazuje tendencję zniżkową (o około 30%), średnia wartość AUC wykazuje tendencję zwyżkową (o około 50%), środkowy Tmax jest opóźniony (o około 20 godzin), a średni okres półtrwania jest dłuższy (około dwukrotnie) w porównaniu do wartości u zdrowych ochotników.³²

Pacjenci w podeszłym wieku

Wyniki badań farmakokinetycznych przeprowadzonych u pacjentów w podeszłym wieku są niejednoznaczne:

• Badanie z zastosowaniem pojedynczej dawki wykazało, że farmakokinetyka bupropionu i jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku nie różni się od obserwowanej u młodszych pacjentów dorosłych.³³
• Inne badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej i wielokrotnej dawki wskazywało, że kumulacja bupropionu i jego metabolitów może w większym stopniu występować u pacjentów w podeszłym wieku.³⁴

Doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w tolerancji pomiędzy pacjentami w wieku podeszłym a pacjentami młodszymi, jednak nie można wykluczyć występowania większej wrażliwości u starszych pacjentów.³⁵