Właściwości farmakodynamiczne

Bupropion chlorowodorek, substancja czynna produktu Pixigan, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako psychoanaleptyki, inne leki przeciwdepresyjne (kod ATC: N06AX12). Jego działanie farmakodynamiczne obejmuje specyficzny wpływ na neuroprzekaźniki w ośrodkowym układzie nerwowym, co przekłada się na efekt terapeutyczny w leczeniu depresji.¹

Mechanizm działania

Bupropion wykazuje selektywne działanie hamujące neuronalny wychwyt zwrotny amin katecholowych, w szczególności noradrenaliny i dopaminy. Charakteryzuje się minimalnym wpływem na wychwyt zwrotny indoloamin (serotoniny) oraz nie hamuje aktywności monoaminooksydazy. Dokładny mechanizm przeciwdepresyjnego działania bupropionu nie został w pełni wyjaśniony, jednak przypuszcza się, że jest związany z mechanizmami noradrenergicznymi i/lub dopaminergicznymi.²

Skuteczność kliniczna

Działanie przeciwdepresyjne bupropionu zostało poddane szczegółowej ocenie w ramach szeroko zakrojonego programu badań klinicznych obejmującego pacjentów z ciężkim epizodem depresji (Major Depressive Disorder – MDD). W badaniach tych uczestniczyło łącznie 1155 pacjentów leczonych bupropionem w formie tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu oraz 1868 pacjentów otrzymujących bupropion w formie tabletek o przedłużonym uwalnianiu.³

Skuteczność bupropionu w tabletkach o zmodyfikowanym uwalnianiu oceniano w siedmiu badaniach klinicznych, z których trzy prowadzono w Unii Europejskiej z zastosowaniem dawek do 300 mg/dobę, a cztery w Stanach Zjednoczonych, gdzie stosowano zmienne dawkowanie do 450 mg/dobę. Dodatkowo, jako dane uzupełniające wykorzystano wyniki dziewięciu badań z zastosowaniem bupropionu w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z MDD, uznanych za wspomagające ze względu na biorównoważność bupropionu w tabletkach o zmodyfikowanym uwalnianiu (dawkowanie raz na dobę) z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu (dawkowanie dwa razy na dobę).⁴

Wyniki badań klinicznych wykazały statystycznie istotną przewagę bupropionu nad placebo, mierzoną jako poprawa w całkowitym wyniku skali depresji Montgomery-Asberg (MADRS) w jednym z dwóch identycznych badań prowadzonych z zastosowaniem dawek w zakresie 150-300 mg. W tym samym badaniu odnotowano również statystycznie istotnie wyższe wskaźniki odpowiedzi na leczenie i remisji w grupie pacjentów otrzymujących bupropion w porównaniu z grupą placebo.⁵

W trzecim badaniu, przeprowadzonym w populacji osób w podeszłym wieku, nie wykazano statystycznie istotnej przewagi bupropionu nad placebo w odniesieniu do głównego parametru oceny, jakim była średnia zmiana wyniku w skali MADRS w porównaniu ze stanem wyjściowym (analiza LOCF – Last Observation Carried Forward). Niemniej jednak, statystycznie istotne korzyści zaobserwowano w analizach drugorzędowych („Obserwowanego przypadku”).⁶

Spośród czterech badań przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych z zastosowaniem bupropionu w dawkach 300-450 mg, istotne korzyści w zakresie pierwszorzędowych punktów końcowych wykazano w dwóch z nich. Jedno z tych badań było kontrolowane placebo i obejmowało pacjentów z ciężkim epizodem depresji, natomiast drugie było badaniem z aktywną kontrolą, również u pacjentów z MDD.⁷

Szczególnie istotne wyniki uzyskano w badaniu zapobiegania nawrotom depresji. Pacjenci, którzy osiągnęli odpowiedź terapeutyczną po ośmiotygodniowym leczeniu bupropionem w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu w dawce 300 mg/dobę w fazie otwartej, zostali następnie losowo przydzieleni do grupy kontynuującej leczenie bupropionem lub otrzymującej placebo przez kolejne 44 tygodnie. W tym długoterminowym badaniu bupropion wykazał statystycznie znamienną przewagę nad placebo (p<0,05) w odniesieniu do pierwszorzędowego kryterium oceny. Skuteczność terapeutyczna w 44-tygodniowym, podwójnie zaślepionym okresie obserwacji wyniosła 64% dla bupropionu w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu i 48% dla placebo, co potwierdza istotną klinicznie skuteczność bupropionu w długoterminowej profilaktyce nawrotów depresji.<sup data-drug="Pixigan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu zapobiegania nawrotom pacjenci odpowiadający na ośmiotygodniowe leczenie bupropionem (tabletki o przedłużonym uwalnianiu 300 mg/dobę) w fazie otwartej byli randomizowani do grupy bupropionu lub placebo na kolejne 44 tygodnie leczenia. Bupropion wykazał statystycznie znamienną wyższość w porównaniu z placebo (p8

Bezpieczeństwo stosowania

Istotnym aspektem profilu bezpieczeństwa bupropionu jest jego potencjalny wpływ na rozwój płodu, szczególnie w odniesieniu do możliwych wad wrodzonych serca. Dane pochodzące z międzynarodowego Rejestru Ciąż wskazują, że obserwowany prospektywnie odsetek wrodzonych wad serca u płodów po prenatalnej ekspozycji na bupropion w pierwszym trymestrze ciąży wyniósł 9/675 (1,3%).⁹

W retrospektywnym badaniu obejmującym ponad tysiąc kobiet stosujących bupropion w pierwszym trymestrze ciąży nie stwierdzono zwiększonego odsetka wad wrodzonych u płodów ani wrodzonych wad układu sercowo-naczyniowego w porównaniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.¹⁰

Wyniki analizy retrospektywnej danych z Krajowego Badania nad Profilaktyką Wad Wrodzonych (National Birth Defects Prevention Study) wykazały statystycznie istotną zależność między występowaniem wady serca dotyczącej odpływu lewokomorowego u dziecka a zgłoszonym przez matkę stosowaniem bupropionu we wczesnym okresie ciąży. Nie zaobserwowano natomiast związku między stosowaniem bupropionu przez matkę a występowaniem jakichkolwiek innych wad serca lub złożonych wad serca różnych typów.¹¹

Dodatkowa analiza danych z badania wad wrodzonych prowadzonego przez Slone Epidemiology Centre (Slone Epidemiology Centre Birth Defects Study) nie potwierdziła statystycznie istotnego zwiększenia częstości występowania wad odpływu lewokomorowego po stosowaniu bupropionu przez matkę. Wykazała natomiast statystycznie istotną zależność między występowaniem wad przegrody międzykomorowej a stosowaniem samego bupropionu w pierwszym trymestrze ciąży.¹²

W zakresie wpływu na parametry elektrokardiograficzne, w badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu bupropionu w tabletkach o zmodyfikowanym uwalnianiu w dawce 450 mg/dobę na odcinek QTcF w porównaniu z placebo. Ocena ta została przeprowadzona po 14 dniach podawania leku, gdy osiągnięty został stan stacjonarny stężenia bupropionu we krwi.¹³