Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pixigan (chlorowodorek bupropionu)

Produkt leczniczy Pixigan, zawierający 150 mg chlorowodorku bupropionu w tabletkach o zmodyfikowanym uwalnianiu, wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności ze względu na swój profil bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono najważniejsze ostrzeżenia istotne dla personelu medycznego podczas planowania i monitorowania terapii tym lekiem.¹

Ryzyko napadów drgawkowych

Stosowanie bupropionu wiąże się z zależnym od dawki ryzykiem wystąpienia napadów drgawkowych. Podczas badań klinicznych częstość tego działania niepożądanego przy dawkach do 450 mg/dobę wynosiła około 0,1%. Należy bezwzględnie przestrzegać rekomendowanych dawek produktu Pixigan.²

Przed rozpoczęciem leczenia należy dokonać oceny pacjenta pod kątem występowania czynników predysponujących do obniżenia progu pobudliwości drgawkowej, takich jak:³

• Jednoczesne stosowanie innych leków obniżających próg pobudliwości drgawkowej (np. leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne, przeciwmalaryczne, tramadol, teofilina, steroidy systemowe, chinolony, uspokajające leki przeciwhistaminowe)⁴
• Uzależnienie od alkoholu⁵
• Uraz głowy w wywiadzie⁶
• Cukrzyca leczona lekami hipoglikemizującymi lub insuliną⁷
• Stosowanie leków stymulujących lub zmniejszających apetyt⁸

W przypadku wystąpienia napadu drgawkowego w trakcie terapii, leczenie produktem Pixigan należy natychmiast przerwać i nie jest zalecane jego ponowne wdrożenie u takich pacjentów.⁹

Interakcje lekowe

Ze względu na interakcje farmakokinetyczne, stężenie bupropionu lub jego metabolitów w osoczu może ulegać zmianom, co potencjalnie zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (np. suchość w jamie ustnej, bezsenność, napady drgawkowe). Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu bupropionu z lekami wpływającymi na jego metabolizm.¹⁰

Bupropion hamuje enzymy cytochromu P450 2D6, co wymaga zachowania ostrożności przy jednoczesnym podawaniu leków metabolizowanych przez ten układ enzymatyczny. Szczególnie istotna jest interakcja z tamoksyfenem – bupropion, jako inhibitor CYP2D6, może zmniejszać stężenie endoksyfenu (aktywnego metabolitu tamoksyfenu), dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków.¹¹

Zaburzenia neuropsychiatryczne

Ryzyko samobójstwa

Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samouszkodzeń i prób samobójczych. Ryzyko to utrzymuje się do czasu osiągnięcia wyraźnej remisji choroby. Pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą, szczególnie w początkowym okresie leczenia oraz po zmianie dawkowania, gdyż poprawa może nie nastąpić w ciągu pierwszych tygodni terapii.¹²

Szczególnej kontroli wymagają:¹³

• Pacjenci z wywiadem prób samobójczych
• Pacjenci ze znacznym nasileniem myśli samobójczych przed rozpoczęciem terapii
• Pacjenci poniżej 25 roku życia – metaanaliza badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych w tej grupie wiekowej w porównaniu z placebo¹⁴

Pacjenci i ich opiekunowie powinni zostać poinformowani o konieczności monitorowania wszelkich objawów pogorszenia stanu klinicznego, myśli lub zachowań samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu. W przypadku wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.¹⁵

Należy rozważyć modyfikację lub przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpiło nasilenie myśli/zachowań samobójczych, szczególnie jeśli objawy są ciężkie, o nagłym początku lub nie występowały wcześniej.¹⁶

Mania i choroba afektywna dwubiegunowa

Podczas leczenia bupropionem zgłaszano różnorodne objawy neuropsychiatryczne, w tym objawy psychotyczne i maniakalne, szczególnie u pacjentów z wcześniejszym wywiadem zaburzeń psychicznych.¹⁷

Istotne jest, aby przed rozpoczęciem leczenia przeciwdepresyjnego dokładnie ocenić ryzyko wystąpienia zaburzeń dwubiegunowych, ponieważ epizod ciężkiej depresji może być początkowym objawem choroby afektywnej dwubiegunowej. Leczenie samym lekiem przeciwdepresyjnym może zwiększyć ryzyko wywołania epizodu mieszanego/maniakalnego u pacjentów z ryzykiem choroby dwubiegunowej.¹⁸

Ocena pacjenta przed rozpoczęciem leczenia powinna obejmować szczegółowy wywiad psychiatryczny, w tym wywiad rodzinny dotyczący samobójstw, zaburzeń dwubiegunowych i depresji.¹⁹

Reakcje nadwrażliwości

Leczenie bupropionem należy niezwłocznie przerwać w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości. Ważne jest, aby pamiętać, że objawy reakcji nadwrażliwości mogą rozwijać się lub nawracać nawet po zaprzestaniu stosowania leku i wymagają odpowiednio długiego leczenia objawowego (co najmniej tydzień).²⁰

Objawy reakcji nadwrażliwości mogą obejmować:²¹

• Typowe: wysypka skórna, świąd, pokrzywka, ból w klatce piersiowej
• Ciężkie: obrzęk naczynioruchowy, duszność/skurcz oskrzeli, wstrząs anafilaktyczny, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona
• Objawy opóźnionej nadwrażliwości: ból stawów, ból mięśni, gorączka (w połączeniu z wysypką i innymi objawami)

U większości pacjentów objawy ustępują po przerwaniu leczenia bupropionem i wdrożeniu terapii lekami przeciwhistaminowymi lub kortykosteroidami.²²

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania bupropionu u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi jest ograniczone, dlatego u tych pacjentów należy zachować ostrożność. W badaniach dotyczących zaprzestania palenia bupropion był jednak względnie dobrze tolerowany przez pacjentów z chorobą niedokrwienną serca.²³

Ciśnienie tętnicze

Bupropion nie powoduje znaczącego wzrostu ciśnienia tętniczego u pacjentów bez depresji, z nadciśnieniem tętniczym w pierwszym stadium. Jednak w praktyce klinicznej zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego podczas stosowania bupropionu, które w niektórych przypadkach było ciężkie i wymagało intensywnego leczenia. Obserwacje te dotyczyły zarówno pacjentów z wcześniej istniejącym nadciśnieniem, jak i osób bez nadciśnienia w wywiadzie.²⁴

Zalecenia dotyczące monitorowania ciśnienia tętniczego:²⁵

• Przed rozpoczęciem leczenia należy określić wyjściowe wartości ciśnienia tętniczego
• Regularne monitorowanie ciśnienia w trakcie terapii, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem w wywiadzie
• Rozważenie przerwania leczenia w przypadku klinicznie istotnego wzrostu ciśnienia tętniczego

Jednoczesne stosowanie bupropionu i nikotynowego systemu transdermalnego może prowadzić do wzrostu ciśnienia tętniczego.²⁶

Zespół Brugadów

Bupropion może ujawnić zespół Brugadów – rzadką, genetycznie uwarunkowaną chorobę kanałów sodowych serca. Charakteryzuje się ona zmianami w EKG (blok prawej odnogi pęczka Hisa i uniesienie odcinka ST w odprowadzeniu prawym przedkomorowym) i może prowadzić do zatrzymania akcji serca lub nagłej śmierci. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z zespołem Brugadów lub z zatrzymaniem akcji serca czy nagłym zgonem w wywiadzie rodzinnym.²⁷

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Leczenie lekami przeciwdepresyjnymi u dzieci i młodzieży z depresją i innymi zaburzeniami psychicznymi wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli i zachowań samobójczych.²⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Bupropion jest intensywnie metabolizowany w wątrobie do czynnych metabolitów. U pacjentów z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w farmakokinetyce bupropionu w porównaniu do zdrowych ochotników, jednak obserwowano dużą zmienność stężenia leku w surowicy pomiędzy poszczególnymi pacjentami.²⁹

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby Pixigan należy stosować ostrożnie. Wszyscy pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni być ściśle monitorowani pod kątem możliwości wystąpienia działań niepożądanych (bezsenność, suchość w jamie ustnej, napady drgawkowe), które mogą wskazywać na duże stężenie leku lub jego metabolitów.³⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Bupropion jest wydalany głównie z moczem w postaci metabolitów. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lek i jego czynne metabolity mogą kumulować się w organizmie w większym stopniu niż u osób z prawidłową funkcją nerek. Pacjenci ci wymagają ścisłego monitorowania pod kątem działań niepożądanych (bezsenność, suchość w jamie ustnej, napady drgawkowe), które mogą wskazywać na podwyższone stężenie leku lub jego metabolitów.³¹

Pacjenci w podeszłym wieku

Skuteczność bupropionu u pacjentów w podeszłym wieku nie została jednoznacznie określona. W badaniach klinicznych stosowano takie same dawki jak u młodszych dorosłych, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości na lek u niektórych pacjentów geriatrycznych.³²

Inne istotne ostrzeżenia

Wpływ na badania moczu

Ze względu na strukturę chemiczną podobną do amfetaminy, bupropion może wpływać na wyniki niektórych szybkich testów na obecność narkotyków w moczu, dając fałszywie dodatnie wyniki, szczególnie dla pochodnych amfetaminy. Pozytywny wynik takiego testu powinien być potwierdzony bardziej specyficzną metodą diagnostyczną.³³

Niewłaściwe drogi podania

Produkt Pixigan jest przeznaczony wyłącznie do podawania doustnego. Zgłaszano przypadki inhalacji rozkruszonych tabletek lub przyjmowania rozpuszczonego bupropionu w postaci iniekcji, co może prowadzić do szybkiego uwalniania, przyspieszenia wchłaniania i potencjalnego przedawkowania. Po podaniu bupropionu donosowo lub we wstrzyknięciu pozajelitowym odnotowano napady drgawkowe i/lub zgony.³⁴

Zespół serotoninowy

Po wprowadzeniu bupropionu do obrotu zgłaszano przypadki zespołu serotoninowego – stanu potencjalnie zagrażającego życiu – gdy lek był stosowany jednocześnie z lekami serotoninergicznymi, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI).³⁵

Jeśli jednoczesne leczenie bupropionem i innymi lekami serotoninergicznymi jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważną obserwację pacjenta, szczególnie podczas rozpoczynania leczenia i zwiększania dawki.³⁶

Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować:³⁷

• Zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy, śpiączka)
• Dysfunkcję układu autonomicznego (np. tachykardia, niestabilne ciśnienie tętnicze, hipertermia)
• Zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. nadrefleksja, brak koordynacji, sztywność)
• Objawy żołądkowo-jelitowe (np. nudności, wymioty, biegunka)

W przypadku podejrzenia zespołu serotoninowego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, w zależności od nasilenia objawów.³⁸