Właściwości farmakodynamiczne

Piperacylina z tazobaktamem należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, w podgrupie połączeń penicylin z inhibitorami beta-laktamazy. Produkt leczniczy został sklasyfikowany kodem ATC: J01C R05.¹

Mechanizm działania

Piperacylina stanowi półsyntetyczną penicylinę o szerokim spektrum działania. Jej mechanizm działania polega na hamowaniu syntezy ściany komórkowej bakterii, co prowadzi do efektu bakteriobójczego.²

Tazobaktam jest związkiem o budowie podobnej do penicylin, należącym do grupy beta-laktamów. Funkcjonuje jako inhibitor wielu beta-laktamaz, które typowo są odpowiedzialne za wystąpienie oporności drobnoustrojów na penicyliny i cefalosporyny. Należy jednak podkreślić, że tazobaktam nie wykazuje aktywności hamującej wobec enzymów AmpC ani metalo-beta-laktamaz. Podstawową rolą tazobaktamu jest rozszerzenie spektrum działania piperacyliny o drobnoustroje wytwarzające beta-laktamazy, które w innych warunkach byłyby oporne na działanie samej piperacyliny.³

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Kluczowym wskaźnikiem skuteczności przeciwbakteryjnej piperacyliny jest czas, w którym jej stężenie w osoczu utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC). Jest to główny parametr farmakodynamiczny korelujący z efektywnością terapeutyczną tego antybiotyku.^{MIC), jest głównym farmakodynamicznym wyznacznikiem skuteczności piperacyliny.”>4}

Mechanizm oporności

Występują dwa główne mechanizmy rozwoju oporności bakterii na działanie piperacyliny z tazobaktamem:⁵

• Unieczynnienie piperacyliny przez beta-laktamazy, które nie podlegają inhibicji przez tazobaktam – dotyczy to enzymów należących do klas molekularnych B, C i D. Istotne jest, że tazobaktam nie zapewnia ochrony przed beta-laktamazami o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL) z klasy molekularnej A i D.⁶
• Modyfikacja białek wiążących penicylinę (PBP), co skutkuje zmniejszeniem powinowactwa piperacyliny do struktur docelowych w komórkach bakteryjnych.⁷

Dodatkowo, oporność na piperacylinę z tazobaktamem może rozwijać się również wskutek zmian w przepuszczalności błony komórkowej bakterii oraz na drodze zwiększenia ekspresji wielolekowej pompy usuwającej lek z komórki. Mechanizmy te są szczególnie istotne w przypadku bakterii Gram-ujemnych.⁸

Wartości graniczne

Poniżej przedstawiono wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla piperacyliny z tazobaktamem według European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). Wartości te zostały określone w tabeli klinicznych wartości granicznych EUCAST, wersja 10.0, obowiązującej od 1 stycznia 2020 roku.⁹

Dla celów badania wrażliwości bakterii na piperacylinę z tazobaktamem, przyjmuje się stałe stężenie tazobaktamu wynoszące 4 mg/l.¹⁰

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) wprowadził dla niektórych antybiotyków klasyfikację, w której szczepy dzikie (izolaty bez widocznych fenotypowo nabytych mechanizmów oporności na dany lek) są określane jako „Wrażliwy, zwiększona ekspozycja (I)” zamiast tradycyjnego „Wrażliwy, standardowe dawkowanie (S)”. W przypadku takich połączeń drobnoustrój-lek, wartości graniczne wrażliwości są oznaczane jako odgórnie przyjęte wartości graniczne „wykraczające poza skalę”, gdzie S ≤ 0,001 mg/l.¹¹