Właściwości farmakodynamiczne
Piperacillin + Tazobactam Eugia 4 g + 0,5 g

Właściwości farmakodynamiczne piperacyliny z tazobaktamem

Produkt leczniczy Piperacillin + Tazobactam Eugia należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, połączenia penicylin z inhibitorami beta-laktamazy (kod ATC: J01CR05). Jego działanie opiera się na synergistycznym połączeniu dwóch substancji czynnych o uzupełniających się mechanizmach działania przeciwbakteryjnego.¹

Mechanizm działania

Piperacylina, będąca półsyntetyczną penicyliną o szerokim spektrum działania, wykazuje działanie bakteriobójcze poprzez hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii. Tazobaktam, który jest strukturalnie podobny do penicylin beta-laktamem, funkcjonuje jako inhibitor wielu beta-laktamaz. Enzymy te są odpowiedzialne za oporność drobnoustrojów na antybiotyki beta-laktamowe, w tym penicyliny i cefalosporyny. Warto podkreślić, że tazobaktam nie hamuje enzymów AmpC ani metalo-beta-laktamaz. Dzięki obecności tazobaktamu, spektrum działania piperacyliny zostaje rozszerzone o wiele szczepów bakterii wytwarzających beta-laktamazy, które nabyły oporność na samą piperacylinę.²

Relacje farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Głównym wyznacznikiem skuteczności terapeutycznej piperacyliny jest czas, w którym jej stężenie w osoczu przekracza minimalne stężenie hamujące (T > MIC). Ten parametr farmakodynamiczny jest kluczowy dla osiągnięcia pożądanego efektu przeciwbakteryjnego. ^{MIC), jest głównym farmakodynamicznym wyznacznikiem skuteczności piperacyliny.”>3}

Mechanizmy oporności

Oporność bakterii na połączenie piperacyliny z tazobaktamem może rozwijać się poprzez różne mechanizmy. Dwa główne mechanizmy powstawania oporności to:

• Unieczynnienie piperacyliny przez beta-laktamazy, które nie są hamowane przez tazobaktam – dotyczy to enzymów z klas molekularnych B, C i D.
• Modyfikacja białek wiążących penicylinę (PBP – penicillin-binding proteins), co skutkuje zmniejszeniem powinowactwa piperacyliny do molekularnych struktur docelowych w komórkach bakteryjnych.

Dodatkowo, oporność może wynikać ze zmian przepuszczalności błony komórkowej bakterii oraz nasilonej ekspresji wielolekowych pomp usuwających lek z komórki. Ten ostatni mechanizm jest szczególnie istotny w przypadku bakterii Gram-ujemnych.⁴

Wartości graniczne MIC

Zgodnie z wytycznymi EUCAST (Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości) ustalono następujące wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla piperacyliny z tazobaktamem. Wartości te są oparte na Tabelach klinicznych wartości granicznych EUCAST wersja 12.0, obowiązującej od 2022-01-01. Podczas badań wrażliwości stosuje się stałe stężenie tazobaktamu wynoszące 4 mg/L.⁵

Dla niektórych patogenów, takich jak Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Streptococcus z grup A, B, C i G, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus z grupy viridans czy Moraxella catarrhalis, nie określono wartości granicznych w aktualnych wytycznych EUCAST.^{), mg/L piperacyliny […] Staphylococcus spp. – […] Enterococcus spp. – […] Streptococcus Grupy A, B, C i G – […] Streptococcus pneumoniae – […] Streptococcus spp. grupa viridans – […] Moraxella catarrhalis -„>6}

Wrażliwość drobnoustrojów

Należy podkreślić, że występowanie nabytej oporności u poszczególnych gatunków bakterii może wykazywać zmienność zarówno geograficzną, jak i czasową. Dlatego podczas leczenia ciężkich zakażeń kluczowe jest uwzględnienie lokalnych danych dotyczących wrażliwości i oporności drobnoustrojów. W sytuacjach, gdy lokalne wskaźniki oporności budzą wątpliwości co do skuteczności terapii piperacyliną z tazobaktamem, zaleca się konsultację ze specjalistą w dziedzinie chorób zakaźnych.⁷

Klasyfikacja bakterii według wrażliwości na piperacylinę z tazobaktamem

Drobnoustroje można podzielić na trzy główne kategorie ze względu na ich wrażliwość na piperacylinę z tazobaktamem:⁸

Gatunki zwykle wrażliwe

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis – wyłącznie szczepy wrażliwe na ampicylinę lub penicylinę
• Listeria monocytogenes
• Staphylococcus aureus – wyłącznie szczepy wrażliwe na metycylinę
• Koagulazo-ujemne gatunki Staphylococcus – wyłącznie szczepy wrażliwe na metycylinę
• Streptococcus agalactiae (paciorkowce grupy B)
• Streptococcus pyogenes (paciorkowce grupy A)

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Citrobacter koseri
• Haemophilus influenzae
• Moraxella catarrhalis
• Proteus mirabilis

Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie:

• Rodzaj Clostridium
• Rodzaj Eubacterium
• Beztlenowe ziarenkowce Gram-dodatnie

Bakterie beztlenowe Gram-ujemne:

• Grupa Bacteroides fragilis
• Rodzaj Fusobacterium
• Rodzaj Porphyromonas
• Rodzaj Prevotella

Gatunki, u których może wystąpić problem oporności nabytej

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecium
• Streptococcus pneumoniae
• Grupa Streptococcus viridans

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Acinetobacter baumannii
• Citrobacter freundii
• Rodzaj Enterobacter
• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Morganella morganii
• Proteus vulgaris
• Rodzaj Providencia
• Pseudomonas aeruginosa
• Rodzaj Serratia

Gatunki o oporności naturalnej

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Corynebacterium jeikeium

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Burkholderia cepacia
• Rodzaj Legionella
• Ochrobactrum anthropi
• Stenotrophomonas maltophilia

Inne bakterie:

• Chlamydophila pneumoniae
• Mycoplasma pneumoniae

Badania kliniczne

Badanie Merino – infekcje krwi spowodowane przez producentów ESBL

W prospektywnym, randomizowanym badaniu klinicznym znanym jako badanie Merino, porównano skuteczność piperacyliny z tazobaktamem względem meropenemu w leczeniu zakażeń krwi spowodowanych przez szczepy E. coli lub K. pneumoniae niewrażliwe na ceftriakson. Badanie to wykazało, że definitywne leczenie (tj. oparte na potwierdzonych wynikach wrażliwości in vitro) piperacyliną z tazobaktamem nie osiągnęło równoważności terapeutycznej w porównaniu z meropenemem pod względem 30-dniowej śmiertelności u dorosłych pacjentów.⁹

Spośród uczestników badania, 23 ze 187 pacjentów (12,3%) przydzielonych do grupy piperacyliny z tazobaktamem osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy określony jako zgon w ciągu 30 dni. W grupie leczonej meropenemem odsetek ten wyniósł 3,7% (7 z 191 pacjentów). Różnica ryzyka między grupami wyniosła 8,6% (jednostronny 97,5% przedział ufności: −∞ do 14,5%; p = 0,90 dla równoważności). Wynik ten nie spełnił kryterium równoważności ustalonego na poziomie 5%.¹⁰

Analiza populacji zgodnej z protokołem badania potwierdziła te wyniki – pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnęło 18 ze 170 pacjentów (10,6%) w grupie piperacyliny z tazobaktamem i 7 ze 186 pacjentów (3,8%) w grupie meropenemu. Różnica ryzyka wyniosła 6,8% (jednostronny 97,5% przedział ufności: −∞ do 12,8%; p = 0,76 dla równoważności).¹¹

W odniesieniu do punktów końcowych drugorzędowych, ustąpienie objawów klinicznych i eradykacja mikrobiologiczna do dnia 4. terapii wystąpiły u 121 ze 177 pacjentów (68,4%) w grupie piperacyliny z tazobaktamem, w porównaniu do 138 ze 185 pacjentów (74,6%) w grupie meropenemu. Różnica ryzyka wyniosła 6,2% (95% przedział ufności: -15,5 do 3,1%; p = 0,19). Analizy statystyczne dla wyników drugorzędowych przeprowadzono jako testy dwustronne, przyjmując za istotne wartości p < 0,05.<sup data-drug="Piperacillin + Tazobactam Eugia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ustąpienie kliniczne i mikrobiologiczne (wyniki drugorzędowe) do dnia 4 wystąpiło u 121 ze 177 pacjentów (68,4%) w grupie piperacyliny z tazobaktamem w porównaniu z 138 ze 185 (74,6%), randomizowanych do grupy otrzymującej meropenem (różnica ryzyka 6,2% [95% CI − 15,5 do 3,1%]; P = 0,19). W przypadku wyników drugorzędowych testy statystyczne były dwustronne, przy czym P 12

Wyniki badania wskazały na nierównowagę w śmiertelności między badanymi grupami. Badacze sugerowali, że zgony w grupie pacjentów otrzymujących piperacylinę z tazobaktamem mogły być związane raczej z chorobami podstawowymi niż bezpośrednio z leczonym zakażeniem.¹³