Właściwości farmakokinetyczne piperacyliny z tazobaktamem

Piperacylina z tazobaktamem to złożony produkt leczniczy występujący w postaci proszku do sporządzania roztworu do infuzji w dwóch dawkach: 2 g + 0,25 g oraz 4 g + 0,5 g. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych tego połączenia, obejmujące procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także różnice obserwowane w szczególnych grupach pacjentów.

Wchłanianie i biodostępność

Po podaniu dawki 4 g piperacyliny i 0,5 g tazobaktamu w formie 30-minutowej infuzji dożylnej, maksymalne stężenia w osoczu osiągają odpowiednio 298 μg/mL dla piperacyliny i 34 μg/mL dla tazobaktamu. Wartości te stanowią punkt odniesienia dla oceny stężeń terapeutycznych tego produktu leczniczego.¹

Dystrybucja w organizmie

Zarówno piperacylina jak i tazobaktam wiążą się z białkami osocza w relatywnie niewielkim stopniu – około 30%. Co istotne, obecność innych związków w osoczu nie wpływa na stopień wiązania tych substancji. Warto podkreślić, że metabolit tazobaktamu charakteryzuje się jeszcze mniejszym stopniem wiązania z białkami osocza.²

Połączenie piperacyliny z tazobaktamem wykazuje dobrą penetrację do tkanek i płynów ustrojowych. Lek skutecznie przenika do błony śluzowej jelit, pęcherzyka żółciowego, płuc, żółci i kości, osiągając w tych tkankach średnie stężenia wynoszące od 50% do 100% stężenia obserwowanego w osoczu. Należy jednak zaznaczyć, że u pacjentów bez stanu zapalnego opon mózgowych dystrybucja do płynu mózgowo-rdzeniowego jest ograniczona, co jest charakterystyczne również dla innych antybiotyków z grupy penicylin.³

Metabolizm leku

Metabolizm piperacyliny polega na przekształceniu jej do mniej aktywnego mikrobiologicznie metabolitu dietylowego. Z kolei tazobaktam jest metabolizowany do pojedynczego metabolitu, który nie wykazuje aktywności przeciwbakteryjnej.⁴

Eliminacja leku

Proces eliminacji piperacyliny i tazobaktamu odbywa się głównie przez nerki, gdzie zachodzą dwa mechanizmy: przesączanie kłębuszkowe oraz wydzielanie kanalikowe. Piperacylina wydalana jest szybko w postaci niezmienionej – 68% podanej dawki można odnaleźć w moczu. Tazobaktam i jego metabolit również wydalane są głównie przez nerki, przy czym 80% dawki wydala się w postaci niezmienionej, a pozostała część w formie metabolitu. Należy zaznaczyć, że zarówno piperacylina, tazobaktam, jak i dietylowa pochodna piperacyliny są także wydzielane do żółci.⁵

Parametry farmakokinetyczne

U zdrowych osób okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza dla połączenia piperacyliny z tazobaktamem waha się od 0,7 do 1,2 godziny, niezależnie od tego, czy lek podawany jest jednorazowo czy wielokrotnie. Co istotne, ten okres półtrwania nie zależy od wielkości dawki ani czasu trwania infuzji dożylnej. Warto podkreślić, że okres półtrwania w fazie eliminacji zarówno piperacyliny, jak i tazobaktamu ulega wydłużeniu wraz ze zmniejszaniem się klirensu nerkowego.⁶

Interakcje farmakokinetyczne między piperacyliną a tazobaktamem są minimalne. Nie stwierdzono znaczących zmian w farmakokinetyce piperacyliny związanych z obecnością tazobaktamu, natomiast piperacylina może nieznacznie zmniejszać klirens tazobaktamu.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby obserwuje się wydłużenie okresów półtrwania zarówno dla piperacyliny, jak i tazobaktamu. W porównaniu do osób zdrowych, okres półtrwania piperacyliny jest dłuższy o około 25%, natomiast tazobaktamu o około 18%. Te zmiany należy brać pod uwagę przy dawkowaniu leku u pacjentów z chorobami wątroby.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę piperacyliny i tazobaktamu. Okresy półtrwania obu składników wydłużają się wraz ze zmniejszaniem się klirensu kreatyniny. U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 20 mL/min obserwuje się znaczne wydłużenie okresów półtrwania: dla piperacyliny jest on dwukrotnie dłuższy, natomiast dla tazobaktamu aż czterokrotnie dłuższy w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.⁹

Metody dializy wpływają na usuwanie leku z organizmu. Podczas hemodializy usuwane jest 30% do 50% dawki piperacyliny z tazobaktamem oraz dodatkowo 5% dawki tazobaktamu w postaci metabolitu. W przypadku dializy otrzewnowej usuwane jest 6% dawki piperacyliny i 21% dawki tazobaktamu oraz do 18% dawki tazobaktamu w postaci metabolitu.¹⁰

Dzieci i młodzież

Populacyjna analiza farmakokinetyczna u dzieci i młodzieży wykazała, że klirens piperacyliny u pacjentów w wieku od 9 miesięcy do 12 lat jest porównywalny do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Średni klirens w tej grupie wiekowej wynosi 5,64 mL/min na kg masy ciała (z błędem standardowym 0,34). U młodszych dzieci, w wieku od 2 do 9 miesięcy, szacunkowy klirens piperacyliny jest niższy i stanowi około 80% wartości obserwowanej u starszych dzieci.¹¹

Objętość dystrybucji piperacyliny u dzieci wynosi średnio 0,243 L/kg masy ciała (z błędem standardowym 0,011) i nie wykazuje zależności od wieku pacjenta.¹²

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie okresów półtrwania zarówno piperacyliny, jak i tazobaktamu w porównaniu z młodszymi pacjentami. Okres półtrwania piperacyliny jest dłuższy o 32%, natomiast tazobaktamu aż o 55%. Ta różnica może wynikać ze związanych z wiekiem zmian w klirensie kreatyniny, co jest istotną informacją przy planowaniu terapii w tej grupie wiekowej.¹³

Różnice etniczne

Badania porównawcze farmakokinetyki piperacyliny i tazobaktamu u zdrowych ochotników różnych ras nie wykazały istotnych różnic. Analiza obejmująca osoby rasy azjatyckiej (n=9) i kaukaskiej (n=9), którym podano pojedyncze dawki 4 g piperacyliny + 0,5 g tazobaktamu, nie wykazała różnic w parametrach farmakokinetycznych między tymi grupami etnicznymi.¹⁴