Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Palexia retard 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania tapentadolu

Badania przedkliniczne dotyczące tapentadolu (substancji czynnej leku Palexia retard) obejmują szereg aspektów bezpieczeństwa, w tym potencjał genotoksyczny, wpływ na płodność, rozwój płodu oraz bezpieczeństwo u młodych osobników. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych, które mają istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa tego leku w praktyce klinicznej.¹

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

W badaniach nad potencjałem genotoksycznym tapentadolu przeprowadzono szereg testów. Substancja nie wykazała działania genotoksycznego u bakterii w teście Amesa. Chociaż wstępne badania w teście aberracji chromosomowych in vitro dały niejednoznaczne wyniki, po powtórzeniu testu uzyskano zdecydowanie negatywne rezultaty. Badania in vivo nie wykazały działania genotoksycznego w testach dotyczących dwóch punktów końcowych: aberracji chromosomowej i nieplanowanej syntezy DNA, nawet przy zastosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki.²

Długoterminowe badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych nie wykazały potencjalnego ryzyka działania rakotwórczego tapentadolu u ludzi, co stanowi istotne potwierdzenie bezpieczeństwa substancji w kontekście długotrwałego stosowania.³

Wpływ na funkcje rozrodcze

Badania przedkliniczne dotyczące wpływu tapentadolu na funkcje rozrodcze nie wykazały istotnego wpływu na płodność osobników męskich ani żeńskich szczurów. Jednak po podaniu dużych dawek obserwowano zmniejszenie stopnia przeżywalności w macicy. Mechanizm tego zjawiska nie został jednoznacznie określony – nie ustalono, czy efekt ten był związany z samcami, czy samicami.⁴

W badaniach teratogenności u szczurów i królików nie stwierdzono działania teratogennego tapentadolu po podaniu dożylnym i podskórnym. Jednakże po zastosowaniu dawek wywołujących silne działanie farmakodynamiczne (większych niż z zakresu terapeutycznego) obserwowano opóźnienie rozwoju i działanie embriotoksyczne, które manifestowały się głównie objawami ze strony ośrodkowego układu nerwowego związanymi z aktywnością receptora opioidowego μ. Dodatkowo, u szczurów po podaniu dożylnym obserwowano zmniejszenie stopnia przeżywalności w macicy.⁵

Wpływ na okres pourodzeniowy

U szczurów tapentadol powodował zwiększenie śmiertelności osesków F1, które w pierwszych 4 dniach po urodzeniu były bezpośrednio narażone na działanie leku wydzielanego do mleka matki. Co istotne, efekt ten obserwowano już przy dawkach, które nie wykazywały toksyczności dla samic. Mimo to nie stwierdzono żadnego wpływu na parametry neurobehawioralne u potomstwa.⁶

Badania wydzielania tapentadolu z mlekiem samic przeprowadzono u noworodków szczurzych karmionych przez samice otrzymujące ten lek. U noworodków stwierdzono zależną od dawki ekspozycję na tapentadol i O-glukuronid tapentadolu, co pozwala wnioskować, że substancja czynna przenika do mleka.⁷

Badania na młodych osobnikach

Przeprowadzono szczegółowe badania na młodych szczurach otrzymujących tapentadol od 6 do 90 dnia po urodzeniu, co odpowiada okresowi rozwojowemu obejmującemu niemowlęctwo, dzieciństwo i dojrzewanie u ludzi. W pierwszych trzech dniach leczenia obserwowano liczbowo większą śmiertelność przy dawkach ≥ 25 mg/kg/dobę, przy czym ekspozycja na tapentadol w osoczu przy najniższym obserwowanym poziomie działania niepożądanego (LOAEL) była porównywalna z przewidywaną kliniczną ekspozycją na tapentadol w osoczu u dzieci.⁸

Warto podkreślić, że tapentadol był dobrze tolerowany u młodych szczurów w wieku powyżej 10 dni. W badaniach tych nie zaobserwowano objawów klinicznych związanych z leczeniem ani negatywnego wpływu na szereg parametrów rozwojowych, takich jak:⁹

• Masa ciała
• Spożycie pokarmu
• Rozwój przed odsadzeniem
• Rozwój reprodukcyjny
• Wzrost kości długich
• Aktywność ruchowa
• Zachowanie
• Uczenie się i pamięć

Badania obejmowały również ocenę masy narządów oraz analizę makroskopową i mikroskopową tkanek, które nie wykazały zmian związanych z leczeniem. Co więcej, tapentadol nie wpływał na rozwój płciowy, krycie ani parametry ciąży u leczonych zwierząt.¹⁰