Właściwości farmakokinetyczne leku Palexia retard

Produkt leczniczy Palexia retard zawierający tapentadol (w postaci chlorowodorku) w dawkach 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg i 250 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które mają istotne znaczenie kliniczne w terapii bólu.¹

Wchłanianie

Średnia biodostępność bezwzględna tapentadolu po podaniu na czczo dawki pojedynczej wynosi około 32%, co wynika ze znacznego metabolizmu pierwszego przejścia. Maksymalne stężenie tapentadolu w surowicy (Cmax) osiągane jest zwykle w czasie od 3 do 6 godzin po przyjęciu tabletek o przedłużonym uwalnianiu. W zakresie dawek terapeutycznych obserwuje się proporcjonalny do dawki wzrost wartości AUC (pole pod krzywą stężenia leku we krwi w funkcji czasu). W badaniach z wielokrotnym podawaniem leku dwa razy na dobę w dawkach 86 mg i 172 mg zaobserwowano współczynnik akumulacji wynoszący 1,5 dla substancji macierzystej, co wynika zarówno z przerw między dawkami, jak i z okresu półtrwania tapentadolu. Stały poziom stężenia tapentadolu w surowicy osiągany jest już drugiego dnia terapii.²

Wpływ pokarmu

Spożywanie pokarmu ma niewielki wpływ na farmakokinetykę tapentadolu. Po bogatotłuszczowym, wysokokalorycznym śniadaniu wartości AUC i Cmax zwiększały się odpowiednio o 8% i 18%. Zmiany te uznano za nieistotne klinicznie, ponieważ mieszczą się w granicach normalnej zmienności międzyosobniczej parametrów farmakokinetycznych leku. Produkt leczniczy Palexia retard może być stosowany z pokarmem lub niezależnie od posiłków, co zwiększa wygodę stosowania dla pacjentów.³

Dystrybucja

Tapentadol charakteryzuje się znaczną dystrybucją w całym organizmie. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji (Vz) tapentadolu wynosi 540 ± 98 l. Istotną cechą leku jest niski stopień wiązania z białkami surowicy, wynoszący około 20%, co zmniejsza ryzyko interakcji z innymi lekami w mechanizmie wypierania z miejsc wiązania z białkami.⁴

Metabolizm

Metabolizm tapentadolu u ludzi jest znaczny – około 97% leku macierzystego ulega biotransformacji. Głównym szlakiem metabolicznym jest sprzęganie z kwasem glukuronowym, w wyniku czego powstają glukuronidy. Po podaniu doustnym około 70% dawki jest wydalane z moczem w postaci sprzężonej:

• 55% jako glukuronid tapentadolu
• 15% jako siarczan tapentadolu

Głównym enzymem katalizującym reakcję glukuronidacji jest UDP-glukuronylotransferaza (UGT), szczególnie jej izoformy UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7. Jedynie około 3% przyjętej dawki tapentadolu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Oprócz głównego szlaku glukuronidacji, tapentadol jest również metabolizowany przez cytochrom P450 do:

• N-desmetylotapentadolu (13%) – przy udziale CYP2C9 i CYP2C19
• hydroksytapentadolu (2%) – przy udziale CYP2D6

Pochodne te następnie podlegają reakcji sprzęgania. Warto podkreślić, że metabolizm tapentadolu zachodzący przy udziale układu cytochromu P450 ma mniejsze znaczenie niż reakcje glukuronidacji. Żaden z powstających metabolitów nie ma udziału w działaniu przeciwbólowym leku.⁵

Wydalanie

Tapentadol i jego metabolity są wydalane niemal wyłącznie (99%) przez nerki. Klirens całkowity po podaniu dożylnym wynosi 1530 ± 177 ml/min. Końcowy okres półtrwania po zastosowaniu doustnym wynosi przeciętnie 5-6 godzin.⁶

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Pacjenci w podeszłym wieku

Średnia ekspozycja (AUC) na tapentadol u osób w podeszłym wieku (65-78 lat) jest porównywalna do ekspozycji obserwowanej u młodych dorosłych (19-43 lat). Jedyna zauważalna różnica dotyczy wartości Cmax, która jest niższa o 16% u osób starszych. Dane te wskazują, że u pacjentów geriatrycznych nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na wiek.⁷

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek mają niewielki wpływ na farmakokinetykę samego tapentadolu. Wartości AUC i Cmax były podobne u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek (od prawidłowej do ciężkiego zaburzenia). Istotne różnice obserwowano natomiast w przypadku O-glukuronidu tapentadolu, którego ekspozycja (AUC) wzrastała wraz ze stopniem niewydolności nerek:

Ponieważ metabolity tapentadolu nie wykazują aktywności przeciwbólowej, zwiększenie ich stężenia nie powinno mieć istotnego wpływu na skuteczność terapeutyczną leku.⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają znaczący wpływ na farmakokinetykę tapentadolu. U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwowano zwiększoną ekspozycję na lek i wyższe stężenia tapentadolu w surowicy w porównaniu z osobami o prawidłowej czynności wątroby. Stosunek parametrów farmakokinetycznych przedstawia się następująco:

Dodatkowo stwierdzono, że udział powstałego O-glukuronidu tapentadolu był mniejszy u osób z bardziej nasilonym zaburzeniem czynności wątroby, co wskazuje na upośledzenie metabolizmu leku.⁹

Interakcje farmakokinetyczne

Tapentadol jest metabolizowany głównie w reakcjach glukuronidacji, a tylko niewielka jego część podlega przemianom oksydacyjnym. Glukuronidacja jest układem o dużej wydajności i małym powinowactwie, który nie ulega łatwo wysyceniu nawet w stanach chorobowych. Ponadto, stężenia terapeutyczne leków są zwykle znacznie mniejsze niż stężenia potencjalnie hamujące glukuronidację. Z tych powodów ryzyko klinicznie istotnych interakcji na drodze glukuronidacji jest niewielkie.¹⁰

W specjalnie przeprowadzonych badaniach farmakokinetycznych oceniano potencjalne interakcje tapentadolu z różnymi lekami:

1. Wpływ na glukuronidację tapentadolu:
   • Paracetamol – brak klinicznie istotnego wpływu
   • Naproksen (500 mg dwa razy na dobę przez 2 dni) – wzrost stężenia tapentadolu o 17%
   • Kwas acetylosalicylowy – brak klinicznie istotnego wpływu
   • Probenecyd (500 mg dwa razy na dobę przez 2 dni) – wzrost stężenia i AUC tapentadolu o 57%
2. Wpływ na wchłanianie tapentadolu:
   • Metoklopramid – brak klinicznie istotnego wpływu
   • Omeprazol – brak klinicznie istotnego wpływu

W badaniach in vitro nie wykazano żadnego potencjalnego wpływu tapentadolu na hamowanie lub indukcję enzymów cytochromu P450, co dodatkowo zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznie istotnych interakcji za pośrednictwem tego układu enzymatycznego.¹¹

Farmakokinetyka w populacji pediatrycznej

Wchłanianie u dzieci i młodzieży

W przypadku stosowania dawkowania dostosowanego do masy ciała, średnie stężenia tapentadolu w surowicy obserwowane w populacji pediatrycznej mieszczą się w zakresie stężeń obserwowanych u osób dorosłych. Podobnie jak u dorosłych, produkt Palexia retard może być podawany dzieciom i młodzieży z jedzeniem lub bez jedzenia, ponieważ wpływ pokarmu nie wydaje się mieć znaczenia klinicznego.¹²

Dystrybucja u dzieci i młodzieży

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej ustalono średnią (±SD) pozorną objętość dystrybucji (V/F) tapentadolu po doustnym podaniu tabletek o przedłużonym uwalnianiu w populacji pediatrycznej:

• dla dzieci w wieku od 6 lat do mniej niż 12 lat: 528 L (±227 L)
• dla dzieci w wieku od 12 lat do mniej niż 18 lat: 795 L (±220 L)

Powyższe dane wskazują na zwiększenie objętości dystrybucji wraz z wiekiem pacjentów pediatrycznych.¹³

Biotransformacja u dzieci

U pacjentów w wieku powyżej 5 miesięcy metabolizm tapentadolu jest ekstensywny, podobnie jak u dorosłych.¹⁴

Wydalanie u dzieci i młodzieży

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej określono średni (±SD) pozorny klirens doustny (CL/F) tapentadolu po doustnym podaniu tabletek o przedłużonym uwalnianiu w populacji pediatrycznej:

• dla dzieci w wieku od 6 lat do mniej niż 12 lat: 135 L/h (±51 L/h)
• dla dzieci w wieku od 12 lat do mniej niż 18 lat: 180 L/h (±45 L/h)

Dane te wskazują na zwiększenie klirensu tapentadolu wraz z wiekiem u pacjentów pediatrycznych, co należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania.¹⁵

Szczególne grupy pacjentów pediatrycznych

Należy zauważyć, że lek Palexia retard nie był badany u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek i wątroby, dlatego stosowanie leku w tych grupach wymaga szczególnej ostrożności i indywidualnego podejścia. Również nie przeprowadzono specjalnych badań interakcji między lekami u dzieci i młodzieży.¹⁶