Właściwości farmakokinetyczne
Oxyduo 10 mg + 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Oxyduo

Produkt leczniczy Oxyduo zawiera dwie substancje czynne: oksykodonu chlorowodorek oraz naloksonu chlorowodorek, których profile farmakokinetyczne wykazują określone cechy charakterystyczne zarówno działając samodzielnie, jak i w kombinacji. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych obu składników oraz ich interakcji w organizmie.

Farmakokinetyka oksykodonu chlorowodorku

Wchłanianie

Oksykodon charakteryzuje się wysoką biodostępnością po podaniu doustnym, która może osiągać wartość do 87%. Jest to wskaźnik efektywnego wchłaniania tej substancji czynnej z przewodu pokarmowego do krążenia ogólnego.¹

Dystrybucja

Po wchłonięciu, oksykodon ulega równomiernej dystrybucji w całym organizmie. Około 45% substancji wiąże się z białkami osocza, co jest istotnym parametrem wpływającym na działanie leku i jego interakcje. Oksykodon wykazuje zdolność przenikania przez barierę łożyskową, co ma znaczenie w kontekście stosowania u kobiet w ciąży. Substancja ta może być również wykrywana w mleku ludzkim, co należy uwzględnić przy stosowaniu u matek karmiących piersią.²

Biotransformacja

Metabolizm oksykodonu zachodzi głównie w jelicie i wątrobie, gdzie substancja ta ulega przekształceniu do kilku metabolitów. Główne szlaki metaboliczne obejmują powstawanie noroksykodonu i oksymorfonu oraz różnych koniugatów glukuronidowych. Proces ten odbywa się przy udziale systemu enzymów zależnych od cytochromu P450. Interesującym aspektem metabolizmu oksykodonu jest wpływ chinidyny, która zmniejsza powstawanie oksymorfonu u ludzi, jednakże nie wpływa istotnie na farmakodynamikę oksykodonu. Należy podkreślić, że udział metabolitów w całkowitym efekcie farmakodynamicznym leku jest nieznaczny.³

Eliminacja

Oksykodon i jego metabolity są wydalane z organizmu zarówno z moczem, jak i z kałem, co wskazuje na istnienie podwójnej drogi eliminacji tej substancji czynnej.⁴

Farmakokinetyka naloksonu chlorowodorku

Wchłanianie

Nalokson po podaniu doustnym charakteryzuje się bardzo niską biodostępnością ogólnoustrojową, która nie przekracza 3%. Ta cecha farmakokinetyczna jest kluczowa dla mechanizmu działania produktu Oxyduo, gdyż ogranicza systemowe działanie naloksonu, jednocześnie umożliwiając jego lokalne działanie w przewodzie pokarmowym.⁵

Dystrybucja

Nalokson, podobnie jak oksykodon, przenika przez barierę łożyskową. Należy jednak zaznaczyć, że aktualnie brak jest jednoznacznych danych dotyczących przenikania naloksonu do mleka ludzkiego.⁶

Biotransformacja i eliminacja

Po podaniu pozajelitowym okres półtrwania naloksonu w osoczu wynosi około jednej godziny. Istotne jest to, że długość działania tej substancji jest zależna od dawki oraz drogi podania – dawki podane domięśniowo charakteryzują się dłuższym działaniem niż dawki podawane dożylnie. Nalokson ulega metabolizmowi wątrobowemu, a następnie jest wydalany z moczem. Do głównych metabolitów naloksonu należą glukuronid naloksonu, 6β-naloksol oraz jego glukuronid.⁷

Farmakokinetyka produktu złożonego oksykodonu chlorowodorek + naloksonu chlorowodorek (Oxyduo)

Charakterystyka farmakokinetyczna oksykodonu zawartego w produkcie Oxyduo jest równoważna z charakterystyką tabletek o przedłużonym uwalnianiu zawierających oksykodonu chlorowodorek podawanych jednocześnie z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi naloksonu chlorowodorek. Ta właściwość zapewnia przewidywalność działania terapeutycznego leku złożonego.⁸

Wszystkie dostępne dawki produktu Oxyduo można stosować wymiennie, co świadczy o liniowości farmakokinetyki leku w zakresie stosowanych dawek terapeutycznych.⁹

Po podaniu doustnym maksymalnej dawki produktu Oxyduo osobom zdrowym stężenie naloksonu w osoczu jest tak niskie, że uniemożliwia przeprowadzenie analizy farmakokinetycznej. W takich przypadkach metodą alternatywną jest analiza farmakokinetyczna nalokson-3-glukuronidu, który pełni rolę znacznika zastępczego, ponieważ jego stężenie w osoczu osiąga wartości wystarczające do wykonania pomiarów.¹⁰

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę leku

Badania wykazały, że po spożyciu śniadania o wysokiej zawartości tłuszczów, biodostępność oksykodonu wzrasta średnio o 16%, a jego maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zwiększa się o około 30% w porównaniu do podania leku na czczo. Jednakże, różnice te nie mają istotnego znaczenia klinicznego, dlatego produkt Oxyduo może być przyjmowany zarówno z pokarmem, jak i bez niego.¹¹

Badania in vitro metabolizmu produktu wykazały, że wystąpienie istotnych klinicznie interakcji produktu Oxyduo z innymi lekami jest mało prawdopodobne.¹²

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce zarówno oksykodonu, jak i naloksonu w porównaniu z młodymi ochotnikami:

Oksykodon:

• Wartość AUCτ (pole pod krzywą stężenia w czasie) zwiększa się średnio o 118% (90% przedział ufności: 103-135%)¹³
• Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) wzrasta średnio o 114% (90% przedział ufności: 102-127%)¹⁴
• Cmin (minimalne stężenie w osoczu) zwiększa się średnio o 128% (90% przedział ufności: 107-152%)¹⁵

Nalokson:

• Wartość AUCτ wzrasta średnio o 182% (90% przedział ufności: 123-270%)¹⁶
• Cmax zwiększa się średnio o 173% (90% przedział ufności: 107-280%)¹⁷
• Cmin wzrasta średnio o 317% (90% przedział ufności: 142-708%)¹⁸

Nalokson-3-glukuronid:

• Wartość AUCτ zwiększa się średnio o 128% (90% przedział ufności: 113-147%)¹⁹
• Cmax wzrasta średnio o 127% (90% przedział ufności: 112-144%)²⁰
• Cmin zwiększa się średnio o 125% (90% przedział ufności: 105-148%)²¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby wpływają znacząco na farmakokinetykę składników produktu Oxyduo:

Oksykodon:

• Wartość AUCINF (pole pod krzywą stężenia w czasie od zera do nieskończoności) zwiększa się:
  • o 143% (90% przedział ufności: 111-184%) u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby
  • o 319% (90% przedział ufności: 248-411%) u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby
  • o 310% (90% przedział ufności: 241-398%) u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby²²
• Cmax zwiększa się:
  • o 120% (90% przedział ufności: 99-144%) u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby
  • o 201% (90% przedział ufności: 166-242%) u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby
  • o 191% (90% przedział ufności: 158-231%) u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby²³
• Okres półtrwania t1/2Z wydłuża się:
  • o 108% (90% przedział ufności: 70-146%) u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby
  • o 176% (90% przedział ufności: 138-215%) u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby
  • o 183% (90% przedział ufności: 145-221%) u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby²⁴

Nalokson:

• Wartość AUCt (pole pod krzywą stężenia w czasie od zera do ostatniego oznaczalnego stężenia) zwiększa się:
  • o 411% (90% przedział ufności: 152-1112%) u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby
  • o 11518% (90% przedział ufności: 4259-31149%) u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby
  • o 10666% (90% przedział ufności: 3944-28847%) u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby²⁵
• Cmax zwiększa się:
  • o 193% (90% przedział ufności: 115-324%) u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby
  • o 5292% (90% przedział ufności: 3148-8896%) u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby
  • o 5252% (90% przedział ufności: 3124-8830%) u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby²⁶

Z powodu niewystarczającej ilości dostępnych danych, t1/2Z i odpowiadający wskaźnik AUCINF naloksonu nie były obliczane. Biodostępność porównawcza dla naloksonu została więc oparta na wartościach AUCt.²⁷

Nalokson-3-glukuronid:

• Wartość AUCINF zwiększa się:
  • o 157% (90% przedział ufności: 89-279%) u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby
  • o 128% (90% przedział ufności: 72-227%) u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby
  • o 125% (90% przedział ufności: 71-222%) u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby²⁸
• Cmax zmienia się następująco:
  • zwiększa się o 141% (90% przedział ufności: 100-197%) u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby
  • zwiększa się o 118% (90% przedział ufności: 84-166%) u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby
  • zmniejsza się do 98% (90% przedział ufności: 70-137%) u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby²⁹
• Okres półtrwania t1/2Z zmienia się:
  • zwiększa się o 117% (90% przedział ufności: 72-161%) u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby
  • zmniejsza się do 77% (90% przedział ufności: 32-121%) u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby
  • zmniejsza się do 94% (90% przedział ufności: 49-139%) u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby³⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek również istotnie wpływają na farmakokinetykę składników produktu Oxyduo:

Oksykodon:

• Wartość AUCINF zwiększa się:
  • o 153% (90% przedział ufności: 130-182%) u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek
  • o 166% (90% przedział ufności: 140-196%) u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek
  • o 224% (90% przedział ufności: 190-266%) u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek³¹
• Cmax zwiększa się:
  • o 110% (90% przedział ufności: 94-129%) u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek
  • o 135% (90% przedział ufności: 115-159%) u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek
  • o 167% (90% przedział ufności: 142-196%) u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek³²
• Okres półtrwania t1/2Z zwiększa się:
  • o 149% u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek
  • o 123% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek
  • o 142% u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek³³

Nalokson:

• Wartość AUCt zwiększa się:
  • o 2850% (90% przedział ufności: 369-22042%) u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek
  • o 3910% (90% przedział ufności: 506-30243%) u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek
  • o 7612% (90% przedział ufności: 984-58871%) u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek³⁴
• Cmax zwiększa się:
  • o 1076% (90% przedział ufności: 154-7502%) u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek
  • o 858% (90% przedział ufności: 123-5981%) u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek
  • o 1675% (90% przedział ufności: 240-11676%) u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek³⁵

Podobnie jak w przypadku zaburzeń czynności wątroby, z powodu niewystarczającej ilości dostępnych danych, t1/2Z i odpowiadający wskaźnik AUCINF naloksonu nie były obliczane, a biodostępność porównawcza dla naloksonu została oparta na wartościach AUCt. Na wskaźniki mogła wpływać niemożność pełnego scharakteryzowania profili osoczowych naloksonu u zdrowych osób.³⁶

Nalokson-3-glukuronid:

• Wartość AUCINF zwiększa się:
  • o 220% (90% przedział ufności: 148-327%) u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek
  • o 370% (90% przedział ufności: 249-550%) u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek
  • o 525% (90% przedział ufności: 354-781%) u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek³⁷
• Cmax zwiększa się:
  • o 148% (90% przedział ufności: 110-197%) u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek
  • o 202% (90% przedział ufności: 151-271%) u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek
  • o 239% (90% przedział ufności: 179-320%) u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek³⁸
• Dla t1/2Z naloksonu-3-glukuronidu średnio nie zaobserwowano istotnej zmiany pomiędzy osobami z niewydolnością nerek a osobami zdrowymi.³⁹

Potencjał nadużywania

Ze względu na możliwość nadużywania leku zawierającego opioid, ważne jest zrozumienie właściwości farmaceutycznych produktu Oxyduo w kontekście potencjalnego niewłaściwego użycia:

• Tabletek produktu Oxyduo nie należy łamać, żuć ani kruszyć, gdyż takie działania zaburzają właściwości przedłużonego uwalniania substancji czynnych, co prowadzi do ich szybszego uwalniania.⁴⁰
• Nalokson charakteryzuje się małą szybkością eliminacji po podaniu donosowym.⁴¹

Powyższe właściwości sprawiają, że nadużycie produktu Oxyduo nie wywołuje zamierzonych efektów euforycznych, które są poszukiwane przez osoby nadużywające opioidy. Co więcej, badania na szczurach uzależnionych od oksykodonu wykazały, że dożylne podawanie kombinacji oksykodonu chlorowodorku i naloksonu chlorowodorku w stosunku 2:1 powoduje wystąpienie objawów odstawiennych.⁴²