Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Oxyduo 10 mg + 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu Oxyduo, zawierającego połączenie oksykodonu chlorowodorku z naloksonem chlorowodorkiem, stanowią istotny element oceny ryzyka terapeutycznego, szczególnie w kontekście długotrwałego stosowania w praktyce klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat badań toksykologicznych, reprodukcyjnych oraz genotoksycznych i rakotwórczych dla obu substancji czynnych.¹

Wpływ na rozrodczość i rozwój zarodkowo-płodowy

Dla produktu złożonego zawierającego oksykodon i nalokson nie przeprowadzono dedykowanych badań nad toksycznym wpływem na rozrodczość. Dostępne są natomiast dane z badań dla poszczególnych składników ocenianych oddzielnie.²

W przypadku oksykodonu badania przedkliniczne nie wykazały niekorzystnego wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodkowy samców i samic szczurów w dawkach do 8 mg/kg masy ciała. Co więcej, substancja ta nie indukowała wad rozwojowych u szczurów w dawkach do 8 mg/kg masy ciała ani u królików w dawkach do 125 mg/kg masy ciała.³

Należy jednak odnotować, że podczas indywidualnej oceny poszczególnych płodów króliczych zaobserwowano zależną od dawki różnicę w rozwoju anatomicznym, obejmującą:⁴

• Zwiększoną częstość występowania 27-go kręgu podkrzyżowego
• Występowanie dodatkowej pary żeber

Statystyczna ocena pełnego miotu wykazała jedynie większą częstość występowania 27-go kręgu podkrzyżowego i to wyłącznie w grupie otrzymującej dawkę 125 mg/kg masy ciała, czyli dawkę powodującą farmakologicznie wysoce toksyczny wpływ na ciężarne zwierzęta.⁵

W badaniu nad rozwojem przed- i pourodzeniowym u szczurów stwierdzono mniejszą masę ciała u pokolenia F1 przy dawce 6 mg/kg na dobę w porównaniu z grupą kontrolną. Efekt ten korelował ze zmniejszeniem masy ciała ciężarnych samic oraz redukcją ilości przyjmowanego przez nie pokarmu. Wartość NOAEL (najwyższy poziom bez obserwowanego działania niepożądanego) określono na poziomie 2 mg/kg masy ciała.⁶ Istotne jest, że nie odnotowano wpływu na parametry fizyczne, odruchowe i czuciowe rozwoju ani na zachowanie i wskaźniki rozrodczości.⁷

W przypadku naloksonu, standardowe badania nad toksycznym wpływem na rozrodczość po doustnym podaniu w dużych dawkach nie wykazały wpływu teratogennego ani toksycznego na zarodek lub płód. Nie zaobserwowano również zakłóceń rozwoju przed- i pourodzeniowego.⁸

Nalokson w dużych dawkach (800 mg/kg na dobę) powodował zwiększoną śmiertelność noworodków szczurzych w okresie wczesno-pourodzeniowym, odnosiło się to jednak do dawek, przy których stwierdzono wysoce toksyczny wpływ na ciężarne samice, objawiający się m.in. zmniejszeniem masy ciała i występowaniem drgawek.⁹ Co istotne, u noworodków szczurzych, które przeżyły, nie zaobserwowano nieprawidłowości w rozwoju lub zachowaniu.¹⁰

Ocena potencjału rakotwórczego

Nie przeprowadzono długoterminowych badań nad rakotwórczością połączenia oksykodonu i naloksonu.¹¹ Badania oceniające potencjał rakotwórczy przeprowadzono oddzielnie dla każdej z substancji czynnych:

Oksykodon – Potencjał rakotwórczy oceniano w 2-letnim badaniu przeprowadzonym na szczurach szczepu Sprague-Dawley. Substancja nie zwiększała częstości występowania nowotworów u samców i samic szczurów po podaniu przy pomocy sondy drogą doustną dawek do 6 mg/kg masy ciała na dobę. Należy zaznaczyć, że dawki były ograniczone przez związane z opioidami efekty farmakologiczne oksykodonu.¹²

Nalokson – Dla tej substancji przeprowadzono dwa badania:¹³

• 24-miesięczne badanie rakotwórczości u szczurów po podaniu doustnym przy dawkach 100 mg/kg/dobę
• 6-miesięczne badanie rakotwórczości przeprowadzone na myszach szczepu Tg-rasH2 przy dawkach 200 mg/kg/dobę

Wyniki obu badań wskazują, że w tych warunkach nalokson nie wykazywał działania rakotwórczego.¹⁴

Ocena potencjału mutagennego

Zarówno oksykodon, jak i nalokson, testowane oddzielnie, wykazywały w badaniach in vitro potencjał klastogenny (zdolność do powodowania uszkodzeń chromosomowych).¹⁵ Jednakże podobnego działania nie obserwowano w warunkach in vivo, nawet przy zastosowaniu dawek toksycznych.¹⁶

Całość wyników wskazuje, że ryzyko mutagenności oksykodonu i naloksonu u ludzi w dawkach terapeutycznych jest uważane za mało prawdopodobne i może być wykluczone.¹⁷

Znaczenie kliniczne danych przedklinicznych

Na podstawie dostępnych danych przedklinicznych można stwierdzić, że oksykodon i nalokson, zarówno osobno jak i w połączeniu, nie wykazują istotnego ryzyka toksycznego, teratogennego ani genotoksycznego w dawkach terapeutycznych stosowanych u ludzi. Zaobserwowane efekty niepożądane w badaniach przedklinicznych występowały głównie przy ekspozycji na dawki znacznie przekraczające maksymalny poziom ekspozycji u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.