Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Oxycodone Hydrochloride Hameln

Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka podczas stosowania oksykodonu chlorowodorku.¹

Wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy

W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano wpływu oksykodonu podawanego w dawkach do 8 mg/kg masy ciała na dobę na płodność ani na wczesny rozwój zarodkowy u samców i samic szczurów.²

Potencjał teratogenny

Oksykodon nie wykazywał działania teratogennego u szczurów przy dawkach do 8 mg/kg masy ciała na dobę ani u królików przy dawkach do 125 mg/kg masy ciała na dobę.³

U królików zaobserwowano zależne od dawki nasilenie zmian rozwojowych obejmujące zwiększoną częstość występowania dodatkowych kręgów przedkrzyżowych oraz dodatkowych par żeber przy analizie danych dotyczących poszczególnych płodów. Jednakże w analizie przeprowadzonej na poziomie miotów (a nie pojedynczych płodów) nie stwierdzono zależnego od dawki nasilenia zmian rozwojowych, choć częstość występowania dodatkowych kręgów przedkrzyżowych pozostawała istotnie wyższa w grupie otrzymującej dawkę 125 mg/kg/dobę w porównaniu z grupą kontrolną.⁴

Należy podkreślić, że obserwowane zmiany u płodów mogły być następstwem ciężkiej toksyczności matczynej, ponieważ poziom dawki 125 mg/kg/dobę powodował poważne działania farmakotoksyczne u ciężarnych zwierząt.⁵

Rozwój okołoporodowy i poporodowy

W badaniach rozwoju okołoporodowego i poporodowego u szczurów zaobserwowano następujące efekty:⁶

• Zmniejszenie masy ciała matki przy dawkach ≥2 mg/kg/dobę w porównaniu z grupą kontrolną
• Obniżone parametry spożycia pokarmu przy dawkach ≥2 mg/kg/dobę
• Niższe masy ciała w pokoleniu F1 u potomstwa matek, którym podawano dawkę 6 mg/kg/dobę

Nie stwierdzono wpływu na fizyczne parametry rozwojowe, parametry odruchowe ani sensoryczne, a także na wskaźniki behawioralne i reprodukcyjne u potomstwa F1.⁷ Poziom NOEL (poziom niewywołujący obserwowalnych skutków) u młodych z grupy F1 wynosił 2 mg/kg/dobę, uwzględniając wpływ na masę ciała obserwowany przy dawce 6 mg/kg/dobę.

W żadnej badanej grupie dawkowej nie zaobserwowano wpływu na generację F2.⁸

Potencjał mutagenny

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że ryzyko genotoksycznego działania oksykodonu chlorowodorku u ludzi jest minimalne lub nie występuje wcale przy stężeniach ogólnoustrojowych osiąganych podczas leczenia.⁹

Przeprowadzono szereg badań genotoksyczności, które wykazały:¹⁰

• Brak właściwości genotoksycznych w teście mutagenności bakteryjnej
• Negatywny wynik w teście mikrojądrowym in vivo u myszy
• Pozytywną odpowiedź w teście z chłoniakiem myszy in vitro w obecności aktywacji metabolicznej S9 wątroby szczura, ale tylko przy dawkach większych niż 25 μg/ml

W badaniach aberracji chromosomowych in vitro z ludzkimi limfocytami uzyskano następujące wyniki:¹¹

1. W pierwszym teście:
   • Negatywna odpowiedź bez aktywacji metabolicznej
   • Pozytywna odpowiedź z aktywacją metaboliczną S9 w 24-godzinnym punkcie czasowym
   • Brak efektu w innych punktach czasowych oraz po 48 godzinach ekspozycji
2. W drugim teście:
   • Brak klastogenności zarówno z aktywacją metaboliczną, jak i bez niej, niezależnie od stężenia i punktu czasowego

Potencjał rakotwórczy

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach oceniających potencjał rakotwórczy oksykodonu.¹²