Właściwości farmakokinetyczne
Oxepilax 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Oxepilax

Oxepilax (600 mg, tabletki) zawierający substancję czynną okskarbazepiną wykazuje złożony profil farmakokinetyczny, który obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną leku z uwzględnieniem wszystkich istotnych parametrów i danych klinicznych.¹

Wchłanianie

Okskarbazepina po podaniu doustnym charakteryzuje się całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Bezpośrednio po wchłonięciu substancja czynna ulega intensywnej przemianie do farmakologicznie aktywnego metabolitu (MHD), który stanowi główny związek odpowiedzialny za działanie terapeutyczne.²

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone na zdrowych ochotnikach płci męskiej wykazały, że po jednorazowym podaniu dawki 600 mg okskarbazepiny na czczo, średnia wartość maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) dla MHD wynosiła 34 μmol/l, natomiast mediana czasu potrzebnego do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) wynosiła 4,5 godziny.³

Istotnym aspektem wchłaniania okskarbazepiny jest to, że pokarm nie wpływa na szybkość ani stopień jej wchłaniania. W konsekwencji lek może być przyjmowany zarówno podczas posiłków, jak i między nimi, co stanowi istotne udogodnienie dla pacjentów.⁴

Badania radioaktywnego znakowania wykazały, że w osoczu zaledwie 2% całkowitej radioaktywności pochodziło od niezmienionej okskarbazepiny, około 70% stanowił MHD, a pozostała część przypadała na nieistotne metabolity wtórne, które szybko ulegały eliminacji.⁵

Dystrybucja

Względna objętość dystrybucji dla aktywnego metabolitu MHD wynosi 49 litrów, co wskazuje na dobrą penetrację do tkanek.⁶

Wiązanie MHD z białkami osocza kształtuje się na poziomie około 40%. Metabolit wiąże się głównie z albuminami, a proces ten w zakresie dawek terapeutycznych jest niezależny od stężenia leku w osoczu. Warto zaznaczyć, że ani okskarbazepina, ani MHD nie wykazują powinowactwa do alfa-1-glikoproteiny kwasowej.⁷

Okskarbazepina oraz jej aktywny metabolit MHD przenikają przez barierę łożyska. Udokumentowano przypadek, w którym stężenia leku u matki i noworodka były na zbliżonym poziomie, co ma istotne znaczenie w kontekście stosowania leku u kobiet w ciąży.⁸

Metabolizm

Okskarbazepina podlega szybkiemu metabolizmowi przy udziale enzymów cytozolowych wątroby do metabolitu MHD, który jest głównie odpowiedzialny za działanie farmakologiczne leku. MHD ulega dalszym przemianom poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym. Niewielka część podanej dawki (około 4%) ulega utlenieniu do farmakologicznie nieaktywnego metabolitu – pochodnej 10,11-dihydroksy (DHD).⁹

Eliminacja

Główną drogą eliminacji okskarbazepiny i jej metabolitów jest wydalanie przez nerki. Ponad 95% dawki leku wydala się z moczem, przy czym mniej niż 1% stanowi niezmieniona okskarbazepina. Wydalanie z kałem stanowi niewielką część (mniej niż 4%) podanej dawki.¹⁰

Szczegółowa analiza wydalania nerkowego wykazała, że około 80% podanej dawki jest wydalane z moczem w formie:

• glukuronidów MHD – stanowiących 49% dawki,
• niezmienionego MHD – 27% dawki,
• nieaktywnego związku DHD – około 3% dawki,
• okskarbazepiny w postaci sprzężonej – około 13% dawki.

¹¹

Okskarbazepina charakteryzuje się szybką eliminacją z osocza – jej okres półtrwania waha się w przedziale od 1,3 do 2,3 godziny. W przypadku aktywnego metabolitu MHD, średni okres półtrwania w osoczu jest znacznie dłuższy i wynosi 9,3 ± 1,8 godziny.¹²

Proporcjonalność dawek

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Oxepilax dwa razy na dobę, aktywny metabolit MHD osiąga stężenie stacjonarne w osoczu w ciągu 2-3 dni. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego, farmakokinetyka MHD ma charakter liniowy, wykazując proporcjonalność w zakresie dawek od 300 mg/dobę do 2400 mg/dobę.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Przeprowadzono badania farmakokinetyki i metabolizmu okskarbazepiny oraz MHD zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Badania te obejmowały podanie pojedynczej doustnej dawki 900 mg leku. Wyniki badań wskazują, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę okskarbazepiny ani jej aktywnego metabolitu MHD.¹⁴

Należy jednak zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu okskarbazepiny na pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Stwierdzono liniową korelację pomiędzy klirensem kreatyniny a klirensem nerkowym aktywnego metabolitu MHD. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), którym podawano okskarbazeninę w pojedynczej dawce 300 mg, obserwowano istotne zmiany w farmakokinetyce leku w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek:¹⁶

• Okres półtrwania w fazie eliminacji MHD ulegał wydłużeniu o 60-90% (wzrost z 10 godzin do 16-19 godzin)
• Wartość pola pod krzywą stężenia (AUC) zwiększała się dwukrotnie

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę okskarbazepiny oceniano w badaniach klinicznych u dzieci otrzymujących lek w dawkach od 10 mg do 60 mg/kg masy ciała na dobę. Stwierdzono, że klirens MHD obliczany w oparciu o masę ciała zmniejsza się wraz z wiekiem i zwiększaniem się masy ciała, stopniowo zbliżając się do wartości obserwowanych u pacjentów dorosłych.¹⁷

Średni klirens u dzieci w wieku od 4 do 12 lat jest średnio o 40% większy niż u pacjentów dorosłych, co przekłada się na fakt, że pole pod krzywą (AUC) dla MHD u tych dzieci stanowi około 2/3 wartości występujących u pacjentów dorosłych leczonych podobną dawką w przeliczeniu na kg masy ciała.¹⁸

Wraz ze zwiększaniem się masy ciała pacjenta, u dzieci w wieku 13 lat i starszych, klirens MHD w przeliczeniu na kg masy ciała stopniowo osiąga wartości obserwowane u pacjentów dorosłych.¹⁹

Ciąża

Dane uzyskane od ograniczonej liczby kobiet wskazują, że stężenie monohydroksypochodnej (MHD) w osoczu może się stopniowo zmniejszać przez cały okres ciąży. Ta zmiana parametrów farmakokinetycznych powinna być brana pod uwagę podczas dostosowywania dawkowania u kobiet w ciąży.²⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone na ochotnikach w podeszłym wieku (60-82 lata) wykazały istotne różnice w porównaniu do młodszych ochotników (18-32 lata). Po podaniu jednorazowym (300 mg) oraz wielokrotnym (600 mg/dobę) okskarbazepiny u osób starszych obserwowano:²¹

• Maksymalne stężenia MHD w osoczu o 30-60% większe
• Wartości AUC dla MHD o 30-60% większe

Porównanie klirensu kreatyniny u ochotników młodszych i w podeszłym wieku wskazuje, że różnice te są związane ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny postępującym wraz z wiekiem. Pomimo tych różnic nie istnieją szczególne zalecenia dotyczące dawkowania u osób starszych, ponieważ dawki terapeutyczne okskarbazepiny są indywidualnie dostosowywane dla każdego pacjenta.²²

Płeć

W badaniach farmakokinetycznych nie zaobserwowano istotnych różnic we właściwościach farmakokinetycznych okskarbazepiny związanych z płcią, zarówno u dzieci, dorosłych, jak i osób w podeszłym wieku, co oznacza, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w zależności od płci pacjenta.²³

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych okskarbazepiny i MHD