Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania okskarbazepiny

Dane przedkliniczne dotyczące okskarbazepiny oraz jej głównego, farmakologicznie aktywnego metabolitu – monohydroksypochodnej (MHD) – stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania klinicznego. Kompleksowe badania obejmowały ocenę potencjału genotoksycznego, neurotoksycznego, immunotoksycznego, wpływu na reprodukcję oraz właściwości rakotwórczych.

Badania bezpieczeństwa i genotoksyczności

Przeprowadzone badania niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania oraz genotoksyczności okskarbazepiny i jej aktywnego metabolitu (MHD) nie wykazały istnienia szczególnego zagrożenia dla ludzi.¹

Należy zaznaczyć, że obserwowane w badaniach na szczurach działanie neurotoksyczne po podaniu wielokrotnym nie zostało potwierdzone w badaniach przeprowadzonych na psach i myszach.²

Immunotoksyczność

Przeprowadzone badania dotyczące potencjalnego pobudzenia układu odpornościowego u myszy wykazały, że MHD (a w mniejszym stopniu również okskarbazepina) może wywoływać opóźnioną reakcję nadwrażliwości.³

Mutagenność

Ocena potencjału mutagennego okskarbazepiny i MHD obejmowała szereg testów in vitro i in vivo:

• W teście Amesa in vitro bez aktywacji metabolicznej okskarbazepina zwiększała częstość występowania mutacji w jednym z pięciu szczepów bakterii.⁴
• Zarówno okskarbazepina, jak i MHD powodowały zwiększenie liczby aberracji chromosomowych i/lub poliploidii w teście na komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro bez aktywacji metabolicznej.⁵
• MHD dała ujemny wynik testu Amesa.⁶
• Nie stwierdzono aktywności mutagennej ani klastogennej okskarbazepiny lub MHD w teście na komórkach V79 chomika chińskiego in vitro.⁷
• Zarówno okskarbazepina, jak i MHD nie wykazywały działań klastogennych ani aneugenicznych (tworzenie mikrojąder) w teście na szpiku kostnym szczura in vivo.⁸

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Przeprowadzone badania wykazały, że okskarbazepina nie wpływała na płodność samic i samców szczura po podaniu dawek doustnych w wysokości do 150 mg/kg mc./dobę, dla których nie ma marginesu bezpieczeństwa.⁹

Natomiast podanie MHD w dawkach porównywalnych do dawek stosowanych u ludzi skutkowało u samic:

• zakłóceniami cyklu rujowego
• zmniejszoną liczbą ciałek żółtych
• redukcją liczby implantacji
• zmniejszeniem liczby żywych zarodków¹⁰

W standardowych badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzonych na gryzoniach i królikach zaobserwowano:

• zwiększenie śmiertelności zarodków i płodów
• opóźnienie przedurodzeniowego i/lub pourodzeniowego rozwoju potomstwa

Efekty te wystąpiły po podaniu dawek toksycznych dla matki.¹¹

W jednym z ośmiu badań dotyczących toksycznego działania okskarbazepiny lub jej aktywnego metabolitu MHD na zarodek i płód u szczurów zaobserwowano zwiększenie liczby wad rozwojowych u płodów. Warto podkreślić, że wyniki te uzyskano stosując dawki toksyczne dla matki.¹²

Rakotwórczość

W badaniach właściwości rakotwórczych okskarbazepiny przeprowadzonych na szczurach i myszach zaobserwowano powstawanie następujących zmian nowotworowych:

• nowotwory wątroby (u szczurów i myszy)
• nowotwory jąder (u szczurów)
• ziarniniaki w układzie rozrodczym samic (u szczurów)¹³

Analiza mechanizmów powstawania nowotworów w badaniach na zwierzętach wskazuje, że:

• Pojawienie się nowotworów wątroby było najprawdopodobniej konsekwencją indukcji wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Działanie to, choć nie może być całkowicie wykluczone, jest słabe lub nie występuje u pacjentów leczonych okskarbazepiną.¹⁴
• Nowotwory jąder mogły mieć związek ze zwiększonymi stężeniami hormonu luteinizującego. Ponieważ u człowieka nie obserwuje się zwiększenia stężeń tego hormonu po podaniu okskarbazepiny, uważa się, że rozwój tego typu nowotworów u szczurów nie ma znaczenia klinicznego.¹⁵
• W jednym badaniu na szczurach zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie liczby ziarniniaków w układzie rozrodczym samic (w obrębie szyjki macicy i pochwy) po podaniu MHD. Zmiany te wystąpiły przy stężeniach leku porównywalnych z przewidywanym stężeniem w organizmie człowieka.¹⁶

Mechanizm powstawania ziarniniaków nie został w pełni wyjaśniony, ale może mieć związek ze zwiększonym stężeniem estradiolu właściwym dla szczurów. W związku z tym kliniczne znaczenie obserwowanych zmian nie jest w pełni określone.¹⁷