Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania okskarbazepiny zawartej w produktach Oxcarbazepin NeuroPharma (150 mg, 300 mg, 600 mg) na podstawie badań farmakologicznych, toksykologicznych i rakotwórczych oceniających potencjalne ryzyko dla pacjentów.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu okskarbazepiny zaobserwowano jej działanie nefrotoksyczne u szczurów. Co istotne, efektu tego nie odnotowano w analogicznych badaniach przeprowadzonych na psach i myszach, co sugeruje możliwe różnice międzygatunkowe w zakresie metabolizmu lub wrażliwości na lek.²

Immunotoksyczność

Przeprowadzone badania immunostymulacji u myszy wykazały, że monohydroksypochodna (MHD), będąca głównym aktywnym metabolitem okskarbazepiny, może wywoływać reakcję nadwrażliwości typu opóźnionego. Sama okskarbazepina również wykazywała takie działanie, jednak w mniejszym stopniu niż jej metabolit.³

Genotoksyczność

Ocena potencjału genotoksycznego okskarbazepiny i jej metabolitu MHD obejmowała szereg badań in vitro oraz in vivo. W teście Amesa przeprowadzonym in vitro bez aktywacji metabolicznej okskarbazepina zwiększała częstość występowania mutacji w jednym z pięciu badanych szczepów bakterii. Zarówno okskarbazepina jak i MHD powodowały zwiększenie liczby aberracji chromosomowych i/lub poliploidii w teście na komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro w warunkach bez aktywacji metabolicznej.⁴

Natomiast MHD dała ujemny wynik w teście Amesa. Dodatkowo nie stwierdzono aktywności mutagennej ani klastogennej okskarbazepiny lub MHD w teście na komórkach V79 chomika chińskiego in vitro. Co szczególnie istotne, zarówno okskarbazepina, jak i jej aktywny metabolit nie powodowały działań klastogennych ani aneugenicznych (tworzenie mikrojąder) w teście na szpiku kostnym szczura przeprowadzonym in vivo.⁵

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Okskarbazepina nie wykazywała wpływu na płodność samic i samców szczura przy podawaniu doustnym dawek do 150 mg/kg masy ciała na dobę. Należy jednak zaznaczyć, że dla tych dawek nie ustalono marginesu bezpieczeństwa. Natomiast po zastosowaniu MHD w dawkach porównywalnych do stosowanych u ludzi, u samic zwierząt zaobserwowano:

• Zaburzenia cyklu rujowego – wpływające na regularność procesów rozrodczych
• Zmniejszoną liczbę ciałek żółtych – co może obniżać płodność
• Zmniejszoną liczbę implantacji – ograniczającą możliwość zagnieżdżenia się zarodków
• Zmniejszoną liczbę żywych zarodków – wpływającą na efektywność rozrodu

⁶

Standardowe badania oceniające toksyczny wpływ na reprodukcję przeprowadzone na gryzoniach i królikach wykazały zwiększoną śmiertelność zarodków i płodów oraz/lub opóźnienie pre- i/lub postnatalnego rozwoju potomstwa po podaniu dawek toksycznych dla matki. W jednym z ośmiu badań dotyczących toksycznego działania okskarbazepiny lub MHD na zarodek i płód zaobserwowano zwiększenie liczby wad rozwojowych u płodów szczura, występujące przy dawkach powodujących również toksyczne działanie u matek.⁷

Rakotwórczość

W badaniach rakotwórczości u zwierząt otrzymujących okskarbazepinę zaobserwowano powstawanie następujących typów nowotworów:

• Nowotwory wątroby (u szczurów i myszy)
• Nowotwory jąder (u szczurów)
• Nowotwory z komórek ziarnistych narządów płciowych żeńskich (u szczurów)

⁸

Mechanizmy powstawania tych nowotworów różnią się w zależności od ich typu. Występowanie nowotworów wątroby było najprawdopodobniej związane z indukcją wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Ten efekt jest słaby lub nie występuje u pacjentów stosujących okskarbazepinę, choć nie można go całkowicie wykluczyć.⁹

Z kolei nowotwory jąder u szczurów mogły być indukowane przez zwiększone stężenie hormonu luteinizującego. Ponieważ u ludzi nie obserwuje się takiego zwiększonego stężenia pod wpływem okskarbazepiny, uznaje się, że ten typ nowotworów nie ma znaczenia klinicznego dla pacjentów.¹⁰

W badaniu oceniającym działanie rakotwórcze MHD u szczurów zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania nowotworów z komórek ziarnistych w drogach płciowych (w obrębie szyjki macicy i pochwy). Te zmiany nowotworowe występowały przy stężeniach leku porównywalnych do przewidywanych stężeń u ludzi. Mechanizm powstawania tych nowotworów nie został dotychczas w pełni wyjaśniony, ale może wiązać się ze zwiększonym stężeniem estradiolu charakterystycznym dla szczurów. Kliniczne znaczenie tych obserwacji pozostaje niejasne.¹¹

Podsumowanie bezpieczeństwa przedklinicznego

Całościowa analiza danych przedklinicznych dla okskarbazepiny i jej głównego aktywnego metabolitu MHD wskazuje, że w badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz genotoksyczności nie stwierdzono szczególnego zagrożenia dla pacjentów. Zaobserwowane efekty toksyczne, immunologiczne, wpływ na reprodukcję oraz potencjał rakotwórczy wymagają uwzględnienia w kontekście stosowania klinicznego, szczególnie w odniesieniu do właściwości farmakokinetycznych leku u ludzi.¹²