Właściwości farmakokinetyczne
Oxcarbazepin NeuroPharma 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne okskarbazepiny

Okskarbazepiną charakteryzuje złożony profil farmakokinetyczny, obejmujący specyficzne procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania. Lek w organizmie przekształcany jest do aktywnego metabolitu, który odpowiada za większość działania terapeutycznego. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tego leku przeciwpadaczkowego, opracowaną na podstawie badań klinicznych i laboratoryjnych.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, okskarbazepina ulega całkowitemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Istotną cechą jest intensywna przemiana leku do farmakologicznie aktywnego metabolitu oznaczanego jako MHD (monohydroksypochodna). W badaniach u zdrowych ochotników płci męskiej, którym podano jednorazowo dawkę 600 mg produktu na czczo, wykazano, że średnia wartość maksymalnego stężenia (Cmax) MHD w osoczu wynosiła 34 µmol/l, a mediana czasu do osiągnięcia tego stężenia (tmax) wynosiła 4,5 godziny.²

Warto podkreślić, że w badaniu bilansu masy prowadzonym u ludzi stwierdzono, że tylko około 2% całkowitej radioaktywności w osoczu pochodziło od niezmienionej okskarbazepiny. Zdecydowana większość, bo około 70%, związana była z MHD, natomiast pozostała część przypadała na nieistotne metabolity wtórne, które podlegały szybkiej eliminacji.³

Istotną z praktycznego punktu widzenia informacją jest fakt, że pokarm nie wpływa na szybkość ani na stopień wchłaniania okskarbazepiny. Oznacza to, że lek może być przyjmowany zarówno podczas posiłków, jak i między nimi, bez obawy o zmianę jego biodostępności.⁴

Dystrybucja

Względna objętość dystrybucji aktywnego metabolitu MHD wynosi 49 litrów, co wskazuje na dobrą penetrację do tkanek.⁵

Wiązanie z białkami osocza jest umiarkowane – około 40% MHD wiąże się z białkami surowicy, głównie z albuminami. Co istotne, w zakresie stężeń terapeutycznych wiązanie to nie zależy od stężenia leku w surowicy. Ani okskarbazepina, ani jej aktywny metabolit MHD nie wiążą się z alfa-1-glikoproteiną kwasową.⁶

Z klinicznego punktu widzenia istotna jest zdolność okskarbazepiny i MHD do przenikania przez barierę łożyskową. W pojedynczym zaobserwowanym przypadku stwierdzono, że stężenia MHD w osoczu matki i w osoczu noworodka były zbliżone, co wskazuje na pełną penetrację przez łożysko.⁷

Metabolizm

Okskarbazepina posiada charakterystyczny i szybki metabolizm. Lek jest intensywnie przekształcany przez enzymy cytozolowe w wątrobie do głównego metabolitu MHD, który jest głównie odpowiedzialny za działanie farmakologiczne leku.⁸

Dalsze przemiany obejmują proces sprzęgania MHD z kwasem glukuronowym. Dodatkowo, niewielka część leku (około 4% dawki) ulega utlenieniu do farmakologicznie nieaktywnego metabolitu, którym jest pochodna 10,11-dihydroksylowa (DHD).⁹

Wydalanie

Okskarbazepina jest wydalana z organizmu przede wszystkim w postaci metabolitów, a główną drogą eliminacji są nerki. Ponad 95% podanej dawki wydala się z moczem, przy czym mniej niż 1% stanowi niezmieniona postać okskarbazepiny. Z kałem eliminowane jest jedynie mniej niż 4% podanej dawki.¹⁰

Szczegółowa analiza wydalania nerkowego wskazuje, że około 80% dawki eliminowane jest z moczem w postaci:

• glukuronidów MHD (49%)¹¹
• niezmienionego MHD (27%)¹²
• nieaktywnego związku DHD (około 3%)¹³
• okskarbazepiny w postaci sprzężonej (13% dawki)¹⁴

Okres półtrwania

Okskarbazepina jest relatywnie szybko eliminowana z osocza, o czym świadczy krótki okres półtrwania wynoszący pomiędzy 1,3 a 2,3 godziny. W przeciwieństwie do związku macierzystego, aktywny metabolit MHD charakteryzuje się znacznie dłuższym okresem półtrwania w osoczu, wynoszącym średnio 9,3 ± 1,8 godzin.¹⁵

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

U pacjentów otrzymujących okskarbazepinę dwa razy na dobę, stężenia MHD w stanie stacjonarnym są osiągane w osoczu w ciągu 2-3 dni od rozpoczęcia terapii. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego, farmakokinetyka MHD ma charakter liniowy i wykazuje proporcjonalność do dawki w szerokim zakresie dawkowania od 300 do 2400 mg na dobę.¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Przeprowadzono specjalne badania farmakokinetyki i metabolizmu okskarbazepiny oraz MHD zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, po podaniu jednorazowej doustnej dawki 900 mg. Wyniki tych badań wskazują, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę okskarbazepiny ani jej aktywnego metabolitu MHD.¹⁷

Należy jednak podkreślić, że nie prowadzono badań dotyczących wpływu okskarbazepiny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, co stanowi istotne ograniczenie wiedzy o farmakokinetyce leku w tej grupie pacjentów.¹⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotną zależność liniową pomiędzy klirensem kreatyniny a klirensem nerkowym MHD. Badania przeprowadzone przy zastosowaniu pojedynczej dawki 300 mg okskarbazepiny u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) wykazały, że okres półtrwania w fazie eliminacji MHD ulega istotnemu wydłużeniu o 60-90% (16 do 19 godzin), w porównaniu z osobami dorosłymi o prawidłowej czynności nerek (10 godzin). Dodatkowo, wartość pola pod krzywą stężenia (AUC) zwiększa się dwukrotnie u osób z upośledzoną funkcją nerek.<sup data-drug="Oxcarbazepin NeuroPharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Istnieje zależność liniowa pomiędzy klirensem kreatyniny a klirensem nerkowym MHD. Gdy Oxcarbazepin NeuroPharma podawany jest w pojedynczej dawce 300 mg, u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny 19

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka okskarbazepiny była przedmiotem oceny w badaniach klinicznych obejmujących dzieci otrzymujące lek w szerokim zakresie dawek od 10 do 60 mg/kg masy ciała na dobę. Zaobserwowano istotną zależność rozwojową – klirens MHD dostosowany do masy ciała zmniejsza się wraz z wiekiem i zwiększaniem się masy ciała, osiągając wartości typowe dla dorosłych w okresie dojrzewania.²⁰

Średni klirens dostosowany do masy ciała u dzieci w wieku od 4 do 12 lat jest około 40% większy niż u pacjentów dorosłych. Na tej podstawie szacuje się, że ekspozycja na MHD u tych dzieci wynosi około 2/3 wartości obserwowanych u pacjentów dorosłych leczonych podobną dawką w przeliczeniu na kg masy ciała.²¹

Wraz ze zwiększaniem się masy ciała, u pacjentów w wieku 13 lat i starszych, klirens MHD w przeliczeniu na kg masy ciała zbliża się do wartości stwierdzanych u pacjentów dorosłych, co oznacza normalizację farmakokinetyki w tej grupie wiekowej.²²

Pacjentki w ciąży

Dane uzyskane od ograniczonej liczby kobiet w ciąży wskazują na interesujące zjawisko – stężenia MHD w osoczu mogą ulegać stopniowemu zmniejszaniu przez cały okres ciąży. Jest to istotna obserwacja kliniczna, która może mieć znaczenie przy dostosowywaniu dawkowania u kobiet ciężarnych.²³

Pacjenci w podeszłym wieku

U ochotników w podeszłym wieku (60-82 lata) po podaniu zarówno jednorazowym (300 mg), jak i wielokrotnym (600 mg na dobę) zaobserwowano wyraźne różnice w porównaniu z młodszymi ochotnikami (18-32 lata). Maksymalne stężenia w osoczu oraz wartości AUC dla MHD były o 30-60% większe w grupie osób starszych.²⁴

Porównanie klirensu kreatyniny u ochotników młodszych i w podeszłym wieku wskazuje, że różnice między grupami wynikają ze związanego z wiekiem zmniejszenia wartości klirensu kreatyniny. Mimo tych różnic, nie opracowano szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania dla osób starszych, ponieważ dawki terapeutyczne są ustalane indywidualnie dla każdego pacjenta.²⁵

Różnice związane z płcią

W badaniach farmakokinetycznych nie zaobserwowano różnic zależnych od płci. Zarówno u dzieci, dorosłych, jak i osób w podeszłym wieku parametry farmakokinetyczne okskarbazepiny są zbliżone niezależnie od płci pacjenta.²⁶