Właściwości farmakodynamiczne kwasu zoledronowego

Kwas zoledronowy należy do klasy bisfosfonianów i został zakwalifikowany do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w leczeniu chorób kości (kod ATC: M05BA08). Jego głównym miejscem działania jest tkanka kostna, gdzie wykazuje silne właściwości hamujące resorpcję kości przez osteoklasty.¹

Mechanizm działania

Selektywne działanie bisfosfonianów na tkankę kostną wynika z ich dużego powinowactwa do zmineralizowanej kości. Dokładny mechanizm prowadzący do zaburzenia aktywności osteoklastów pozostaje nadal niewyjaśniony. Długookresowe badania na zwierzętach wykazały, że kwas zoledronowy hamuje resorpcję kości, nie wpływając negatywnie na tworzenie, mineralizację lub właściwości mechaniczne tkanki kostnej.²

Właściwości przeciwnowotworowe

Kwas zoledronowy, poza silnym działaniem hamującym resorpcję kości, posiada także liczne właściwości przeciwnowotworowe, które mogą przyczyniać się do jego ogólnej skuteczności w leczeniu przerzutów nowotworowych do kości. W badaniach przedklinicznych wykazano następujące właściwości:³

• In vivo:
  • Hamowanie resorpcji kości przez osteoklasty, co zmienia mikrośrodowisko szpiku kostnego i powoduje zmniejszenie podatności szpiku na wzrost komórek nowotworowych
  • Działanie antyangiogenne
  • Działanie przeciwbólowe
• In vitro:
  • Hamowanie proliferacji osteoblastów
  • Bezpośrednie działanie cytostatyczne i proapoptotyczne na komórki nowotworowe
  • Synergizm działania cytostatycznego z innymi lekami przeciwnowotworowymi
  • Działanie przeciwadhezyjne i przeciwinwazyjne

⁴

Wyniki badań klinicznych

Badania w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości

Skuteczność kliniczna kwasu zoledronowego w zapobieganiu powikłaniom kostnym (SRE – skeletal related events) została potwierdzona w wielu randomizowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z różnymi typami nowotworów.⁵

W pierwszym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównywano kwas zoledronowy w dawce 4 mg z placebo u pacjentów z rakiem prostaty. Kwas zoledronowy znacząco:⁶

• Zmniejszał liczbę pacjentów, u których wystąpił co najmniej jeden epizod SRE
• Zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 5 miesięcy
• Zmniejszał liczbę powikłań kostnych w ciągu roku na jednego pacjenta (SMR – skeletal morbidity rate)

Analiza przypadków wielokrotnych wykazała zmniejszenie o 36% ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu z placebo. Pacjenci otrzymujący kwas zoledronowy w dawce 4 mg zgłaszali mniejszy wzrost bólu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, przy czym różnica osiągnęła istotność statystyczną w 3., 9., 21. i 24. miesiącu. U mniejszej liczby pacjentów leczonych kwasem zoledronowym wystąpiły patologiczne złamania.⁷

Wyniki skuteczności u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego leczonych hormonalnie przedstawiono w poniższej tabeli:

⁸

W innym badaniu oceniano skuteczność kwasu zoledronowego u pacjentów z guzami litymi innymi niż rak sutka lub gruczoł krokowy. Kwas zoledronowy w dawce 4 mg znacząco zmniejszał liczbę pacjentów z SRE, wydłużał medianę czasu do wystąpienia pierwszego SRE o ponad 2 miesiące i zmniejszał wskaźnik SMR w porównaniu z placebo.⁹

W trzecim randomizowanym badaniu fazy III, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównywano kwas zoledronowy w dawce 4 mg z pamidronianem w dawce 90 mg, podawane co 3-4 tygodnie, u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub rakiem sutka z co najmniej jednym uszkodzeniem kości. Wyniki wskazują, że kwas zoledronowy w dawce 4 mg wykazywał skuteczność porównywalną z pamidronianem w dawce 90 mg w zapobieganiu SRE.¹⁰

Analiza przypadków wielokrotnych wykazała 16% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu do pacjentów otrzymujących pamidronian.¹¹

Badanie u pacjentek z przerzutami raka piersi do kości

Kwas zoledronowy w dawce 4 mg był również badany w podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, z udziałem 228 pacjentek z udokumentowanymi przerzutami raka piersi do kości. Celem badania była ocena wpływu kwasu zoledronowego na wskaźnik częstości występowania powikłań kostnych, obliczany jako całkowita liczba powikłań kostnych (z wyjątkiem hiperkalcemii i po uwzględnieniu wcześniejszych złamań) podzielona przez całkowity okres ryzyka.¹²

Uzyskane wyniki wykazały, że:¹³

• Częstość występowania powikłań kostnych wyniosła 0,628 dla kwasu zoledronowego i 1,096 dla placebo
• Odsetek pacjentek z co najmniej jednym powikłaniem kostnym wyniósł 29,8% w grupie kwasu zoledronowego i 49,6% w grupie placebo (p=0,003)
• Mediana czasu do wystąpienia pierwszego powikłania kostnego w ramieniu kwasu zoledronowego nie została osiągnięta i była istotnie wydłużona w porównaniu do placebo (p=0,007)
• W analizie wieloczynnikowej kwas zoledronowy w dawce 4 mg zmniejszał ryzyko powikłań kostnych o 41% w porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka=0,59, p=0,019)

W grupie pacjentek otrzymujących kwas zoledronowy zaobserwowano statystycznie istotną poprawę nasilenia bólu, ocenianego przy użyciu skali pomiaru bólu Brief Pain Inventory (BPI), już po 4 tygodniach leczenia, która utrzymywała się przez cały okres badania. Wynik punktowy oceny bólu w grupie kwasu zoledronowego pozostawał poniżej wartości wyjściowych, a zmniejszeniu nasilenia bólu towarzyszyła tendencja obniżenia wyniku punktowego dotyczącego zużycia środków przeciwbólowych.¹⁴

Badanie martwicy kości szczęki (CZOL446EUS122/SWOG)

Przeprowadzono obserwacyjne badanie mające na celu oszacowanie skumulowanej częstości występowania martwicy kości szczęki po upływie 3 lat u pacjentów z rakiem i przerzutami do kości przyjmujących kwas zoledronowy. Terapię inhibitorem resorpcji kości, inne rodzaje terapii przeciwnowotworowej oraz opiekę stomatologiczną prowadzono zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w celu zapewnienia optymalnej opieki zdrowotnej.¹⁵

Wśród 3491 pacjentów kwalifikujących się do oceny potwierdzono 87 przypadków martwicy kości szczęki. Szacowany skumulowany odsetek potwierdzonych przypadków martwicy kości szczęki po upływie 3 lat wyniósł 2,8% (95% CI: 2,3–3,5%). Odsetek po 1. roku wyniósł 0,8%, a po 2. roku – 2,0%. Odsetek potwierdzonych przypadków martwicy kości szczęki po 3 latach był najwyższy wśród pacjentów ze szpiczakiem (4,3%), a najniższy wśród pacjentek z rakiem piersi (2,4%).¹⁶

Badania w leczeniu hiperkalcemii indukowanej nowotworem (TIH)

Badania kliniczne kwasu zoledronowego w hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (TIH) wykazały, że wpływa on na zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy i obniżenie wydalania wapnia przez nerki. W badaniach I fazy dotyczących doboru dawki u pacjentów z łagodną do umiarkowanej hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową stwierdzono, że dawki skuteczne mieściły się w zakresie od około 1,2 do 2,5 mg.¹⁷

W celu porównania skuteczności kwasu zoledronowego w dawce 4 mg z pamidronianem w dawce 90 mg, połączono wyniki dwóch podstawowych, wieloośrodkowych badań u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową. Analizy wykazały, że skorygowane względem albumin stężenie wapnia w surowicy powracało szybciej do wartości prawidłowych w 4. dniu leczenia kwasem zoledronowym w dawce 8 mg i w 7. dniu leczenia kwasem zoledronowym w dawkach 4 mg i 8 mg.¹⁸

Obserwowano następujący odsetek całkowitych odpowiedzi uzyskanych w poszczególnych dniach leczenia:

¹⁹

Mediana czasu potrzebnego do uzyskania prawidłowego stężenia wapnia w surowicy (normokalcemii) wynosiła 4 dni. Mediana czasu do ponownego zwiększenia stężenia wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami (≥2,9 mmol/l) wynosiła 30-40 dni w grupie pacjentów leczonych kwasem zoledronowym i 17 dni w grupie otrzymującej pamidronian w dawce 90 mg (wartości p: 0,001 dla dawki 4 mg i 0,007 dla dawki 8 mg kwasu zoledronowego). Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy między obiema dawkami kwasu zoledronowego.²⁰

W badaniach klinicznych kwas zoledronowy w dawce 8 mg podano ponownie 69 pacjentom, u których doszło do ponownego zwiększenia stężenia wapnia lub którzy byli niewrażliwi na początkowe leczenie. Wskaźnik odpowiedzi u tych pacjentów wynosił około 52%. Ponieważ pacjenci ci otrzymywali przy ponownym podaniu tylko dawkę 8 mg, brak jest danych pozwalających na porównanie z dawką 4 mg.²¹

W badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową, ogólny profil bezpieczeństwa we wszystkich trzech grupach terapeutycznych (kwas zoledronowy w dawce 4 mg i 8 mg oraz pamidronian w dawce 90 mg) był podobny pod względem rodzaju i ciężkości działań niepożądanych.²²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Badanie w leczeniu ciężkiej wrodzonej łamliwości kości u dzieci i młodzieży

Działanie kwasu zoledronowego po podaniu dożylnym w leczeniu dzieci (w wieku od 1 roku do 17 lat) z ciężką wrodzoną łamliwością kości (typu I, III i IV) porównano z działaniem pamidronianu w jednym międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem odpowiednio 74 i 76 pacjentów w każdej z grup terapeutycznych.²³

Okres leczenia w tym badaniu wynosił 12 miesięcy i był poprzedzony 4-9-tygodniowym okresem kwalifikacji, podczas którego dzieci przyjmowały witaminę D i wapń pierwiastkowy przez co najmniej 2 tygodnie. W badaniu klinicznym dzieciom w wieku od 1 roku do <3 lat podawano 0,025 mg kwasu zoledronowego na kg mc. (maksymalnie do 0,35 mg na pojedynczą dawkę) co 3 miesiące, natomiast pacjenci w wieku od 3 do 17 lat otrzymywali 0,05 mg kwasu zoledronowego na kg mc. (maksymalnie do 0,83 mg na pojedynczą dawkę) co 3 miesiące.²⁴

Przeprowadzono również fazę rozszerzoną badania w celu oceny długotrwałego bezpieczeństwa ogólnego i bezpieczeństwa dla nerek po podaniu kwasu zoledronowego raz w roku lub dwa razy w roku przez dalsze 12 miesięcy dzieciom, które ukończyły 12-miesięczne leczenie kwasem zoledronowym lub pamidronianem w badaniu głównym.²⁵

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była procentowa zmiana względem wartości wyjściowych w gęstości mineralnej kości kręgosłupa lędźwiowego (BMD) po 12 miesiącach leczenia. Szacunkowe wyniki badania nad BMD były podobne, jednak badanie nie było wystarczająco dobrze zaprojektowane, aby wykazać przewagę skuteczności kwasu zoledronowego.²⁶

W szczególności, nie było oczywistych dowodów na skuteczność w przypadku wystąpienia złamania lub bólu. Działania niepożądane obejmujące złamania kości długich kończyn dolnych zgłaszano u około 24% (kość udowa) i 14% (kość piszczelowa) pacjentów leczonych kwasem zoledronowym w stosunku do 12% i 5% pacjentów z ciężką wrodzoną łamliwością kości leczonych pamidronianem, bez względu na typ choroby i związek przyczynowy. Liczba złamań była jednak porównywalna u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym i pamidronianem: 43% (32/74) w stosunku do 41% (31/76).²⁷

Rodzaj działań niepożądanych obserwowanych w tej grupie pacjentów był podobny do działań niepożądanych obserwowanych wcześniej u dorosłych z zaawansowanym rakiem kości. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości leczonych kwasem zoledronowym były:²⁸

• Bardzo często (≥1/10): wymioty, nudności, gorączka, zmęczenie, hipokalcemia
• Często (≥1/100 do <1/10): ból głowy, tachykardia, nieżyt błony śluzowej nosa i gardła, ból brzucha, bóle kości, bóle stawów, bóle mięśni, reakcje ostrej fazy, ból, hipofosfatemia

U dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości kwas zoledronowy wydaje się wiązać z wyraźniejszym ryzykiem wystąpienia reakcji ostrej fazy, hipokalcemii i niewyjaśnionej tachykardii w porównaniu do pamidronianu, ale ta różnica zmniejszała się po podaniu kolejnych wlewów.²⁹

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań kwasu zoledronowego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową i zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości.³⁰