Właściwości farmakokinetyczne kwasu zoledronowego

Właściwości farmakokinetyczne kwasu zoledronowego zostały określone na podstawie badań przeprowadzonych w grupie 64 pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości. Pacjentom podawano dawki 2, 4, 8 i 16 mg leku w formie pojedynczej lub wielokrotnej infuzji trwającej 5 lub 15 minut. Niezależnie od zastosowanej dawki uzyskano spójne dane farmakokinetyczne, które charakteryzują zachowanie substancji w organizmie.¹

Profil stężeń w osoczu

Podanie dożylne kwasu zoledronowego skutkuje gwałtownym wzrostem stężenia leku w osoczu, które osiąga maksimum pod koniec infuzji. Następnie obserwuje się szybki spadek stężenia do wartości poniżej 10% maksymalnego stężenia już po 4 godzinach oraz poniżej 1% wartości maksymalnej po 24 godzinach. Kolejna faza charakteryzuje się utrzymywaniem bardzo niskich stężeń (nieprzekraczających 0,1% wartości maksymalnej) przez długi okres, aż do czasu podania kolejnej dawki leku w 28. dniu.<sup data-drug="Osporil" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego, jego stężenie w osoczu gwałtownie zwiększa się, osiągając stężenie maksymalne pod koniec infuzji. Następnie obserwuje się szybkie zmniejszenie stężenia leku do <10% wartości maksymalnej po 4 godzinach i 2

Eliminacja i okres półtrwania

Eliminacja kwasu zoledronowego po podaniu dożylnym przebiega w trzech fazach:

• Faza szybkiej eliminacji – charakteryzująca się szybkim, dwufazowym usuwaniem leku z krążenia ogólnego z okresem półtrwania t½α wynoszącym 0,24 godziny
• Faza pośrednia – z okresem półtrwania t½ß wynoszącym 1,87 godziny
• Faza końcowa eliminacji – długotrwała, z okresem półtrwania t½ɤ wynoszącym 146 godzin

Istotne jest, że nie stwierdzono kumulacji kwasu zoledronowego w osoczu, nawet po wielokrotnym podaniu co 28 dni.³

Metabolizm i wydalanie

Kwas zoledronowy nie podlega procesom metabolicznym i wydalany jest przez nerki w formie niezmienionej. W ciągu pierwszych 24 godzin od podania, w moczu pojawia się 39 ± 16% podanej dawki leku. Pozostała część substancji wiąże się przede wszystkim z tkanką kostną, skąd następnie jest bardzo powoli uwalniana do krążenia ogólnego i wydalana przez nerki.⁴

Całkowity klirens leku wynosi 5,04 ± 2,5 l/h i jest niezależny od dawki, płci, wieku, rasy oraz masy ciała pacjenta.⁵

Wpływ czasu infuzji na parametry farmakokinetyczne

Wydłużenie czasu infuzji z 5 do 15 minut powoduje zmniejszenie stężenia kwasu zoledronowego pod koniec infuzji o około 30%, jednak nie ma to istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję, mierzoną jako pole pod krzywą w układzie stężenie w osoczu względem czas.⁶

Zmienność międzyosobnicza

Podobnie jak w przypadku innych bisfosfonianów, zmienność międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych kwasu zoledronowego jest znaczna.⁷

Wiązanie z białkami i składnikami krwi

W badaniach in vitro kwas zoledronowy wykazywał niewielkie powinowactwo do komórkowych składników ludzkiej krwi. Średni stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosił 0,59 w zakresie stężeń od 30 ng/ml do 500 ng/ml. Wiązanie z białkami osocza jest również niewielkie – frakcja niezwiązana waha się od 60% przy stężeniu 2 ng/ml do 77% przy stężeniu 2000 ng/ml kwasu zoledronowego.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Brak jest danych farmakokinetycznych dla kwasu zoledronowego w grupie pacjentów z niewydolnością wątroby. Jednak badania wskazują, że wątroba nie odgrywa istotnej roli w farmakokinetyce tej substancji, ponieważ:

• Kwas zoledronowy nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro
• Lek nie ulega biotransformacji
• W badaniach na zwierzętach zaobserwowano, że mniej niż 3% podanej dawki leku wydalało się z kałem

Powyższe dane sugerują minimalny udział wątroby w procesach farmakokinetycznych kwasu zoledronowego.⁹

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

Klirens nerkowy kwasu zoledronowego wykazuje silną korelację z klirensem kreatyniny. Klirens nerkowy stanowi 75 ± 33% klirensu kreatyniny, który u 64 badanych pacjentów z chorobą nowotworową wynosił średnio 84 ± 29 ml/min (zakres od 22 do 143 ml/min).¹⁰

Analiza populacyjna wykazała, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek przewidywany klirens kwasu zoledronowego zmienia się następująco:

Należy zwrócić uwagę, że dla pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) dostępne są jedynie ograniczone dane farmakokinetyczne.<sup data-drug="Osporil" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Analiza populacyjna wykazała, że u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 20 ml/min (ciężkie zaburzenie czynności nerek) lub 50 ml/min (umiarkowane zaburzenie czynności nerek) przewidywany klirens kwasu zoledronowego powinien wynosić odpowiednio 37% i 72% klirensu u pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 84 ml/min. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 11

Dzieci i młodzież

Dostępne są ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania kwasu zoledronowego u dzieci i młodzieży z ciężką wrodzoną łamliwością kości. Dane te wskazują, że farmakokinetyka substancji u pacjentów pediatrycznych w wieku od 3 do 17 lat jest podobna do obserwowanej u pacjentów dorosłych po zastosowaniu podobnej dawki w mg/kg masy ciała. Na ogólnoustrojową ekspozycję na kwas zoledronowy w tej grupie pacjentów nie wydają się wpływać takie czynniki jak wiek, masa ciała, płeć oraz klirens kreatyniny.¹²

Pacjenci z hiperkalcemią

Brak jest szczegółowych danych farmakokinetycznych dla kwasu zoledronowego w grupie pacjentów z hiperkalcemią.¹³