Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania escytalopramu

Escytalopram (Oroes, 10 mg) jest lekiem z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), dla którego przeprowadzono szereg badań przedklinicznych mających na celu ocenę jego profilu bezpieczeństwa. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono pełnego zestawu konwencjonalnych badań przedklinicznych dla escytalopramu, ponieważ badania toksykologiczno-kinetyczne i toksykologiczne przeprowadzone na szczurach wykazały podobny profil escytalopramu i cytalopramu. W związku z tym, informacje dotyczące cytalopramu można odnieść również do escytalopramu.¹

Kardiotoksyczność w badaniach na szczurach

W porównawczych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano, że zarówno escytalopram, jak i cytalopram wykazywały toksyczne działanie na mięsień sercowy. Efekty te obejmowały zastoinową niewydolność serca po kilkutygodniowym podawaniu dawek, które wywoływały ogólne działanie toksyczne. Analizy wykazały, że kardiotoksyczność jest związana raczej z maksymalnymi stężeniami leku w osoczu niż z ekspozycją ogólnoustrojową mierzoną jako pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC).²

Maksymalne stężenia escytalopramu w osoczu, przy których nie obserwowano działań niepożądanych, były ośmiokrotnie wyższe od stężeń osiąganych podczas stosowania klinicznego. Wartość AUC dla escytalopramu była jedynie 3-4 razy większa niż ekspozycja podczas stosowania klinicznego, natomiast dla S-enancjomeru cytalopramu wartości AUC były 6-7 razy większe od ekspozycji klinicznej.³

Obserwowane efekty kardiotoksyczne są prawdopodobnie związane z silnym wpływem leku na aminy biogenne i stanowią wtórny efekt wywołany przez pierwotne działanie farmakologiczne. Skutkiem tego są efekty hemodynamiczne, takie jak redukcja przepływu krwi w naczyniach wieńcowych, co może prowadzić do niedokrwienia. Dokładny mechanizm kardiotoksycznego działania escytalopramu u szczurów pozostaje jednak niejasny.⁴

Co istotne, doświadczenia kliniczne dotyczące stosowania cytalopramu oraz dane uzyskane z badań klinicznych escytalopramu nie wskazują, aby wyniki obserwowane w badaniach na szczurach korelowały z działaniem obserwowanym podczas stosowania klinicznego u ludzi.⁵

Wpływ na zawartość fosfolipidów w tkankach

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano, że długotrwałe podawanie escytalopramu i cytalopramu u szczurów prowadziło do zwiększenia zawartości fosfolipidów w niektórych tkankach, szczególnie w płucach, najądrzach i wątrobie. Zwiększenie zawartości fosfolipidów w najądrzach i wątrobie stwierdzono przy ekspozycji na lek podobnej do tej występującej u ludzi. Warto podkreślić, że działanie to było odwracalne i ustępowało po zaprzestaniu podawania leku.⁶

Zjawisko kumulacji fosfolipidów (fosfolipidozy) u zwierząt obserwowano w związku z wieloma lekami o właściwościach amfifilnych kationów. Nie ustalono jednoznacznie, czy zjawisko to ma znaczenie kliniczne dla człowieka.⁷

Toksyczny wpływ na rozwój płodu

W badaniach toksycznego oddziaływania escytalopramu na rozwój płodu u szczurów zaobserwowano działanie embriotoksyczne, które przejawiało się zmniejszeniem masy ciała płodów oraz przemijającym opóźnieniem kostnienia. Efekty te wystąpiły przy ekspozycji wyrażonej wartością AUC większej od narażenia obserwowanego podczas zastosowania klinicznego u ludzi. Istotne jest, że w badaniach tych nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁸

Wpływ na okres okołoporodowy i pourodzeniowy

Badania obejmujące okres około- i pourodzeniowy wykazały zmniejszenie przeżywalności młodych szczurów w okresie laktacji. Efekt ten zaobserwowano przy narażeniu wyrażonym wartością AUC większej od narażenia obserwowanego podczas zastosowania klinicznego u ludzi.⁹

Wpływ na płodność

Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że cytalopram powoduje szereg zaburzeń związanych z reprodukcją, w tym:

• Zmniejszenie wskaźnika płodności
• Zmniejszenie wskaźnika ciążowego
• Zmniejszenie liczby implantacji
• Zaburzenia dotyczące parametrów spermy

Efekty te obserwowano przy ekspozycji na dawki znacznie wyższe niż stosowane w praktyce klinicznej u ludzi. Należy podkreślić, że brak jest dostępnych danych dotyczących podobnych badań przeprowadzonych specyficznie dla escytalopramu.¹⁰

Znaczenie kliniczne wyników badań przedklinicznych

Badania przedkliniczne escytalopramu wykazały potencjalną kardiotoksyczność, wpływ na zawartość fosfolipidów w tkankach, działanie embriotoksyczne oraz wpływ na parametry płodności i rozwoju pourodzeniowego, jednak wszystkie te efekty obserwowano przy ekspozycji na lek znacznie przekraczającej ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Dotychczasowe doświadczenia kliniczne ze stosowaniem escytalopramu i cytalopramu nie potwierdzają, aby obserwowane w badaniach przedklinicznych efekty przekładały się na istotne klinicznie ryzyko dla pacjentów przy stosowaniu dawek terapeutycznych.¹¹