Właściwości farmakokinetyczne escytalopramu

Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych escytalopramu w postaci tabletek powlekanych 10 mg, uwzględniającą jego procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji oraz różnice farmakokinetyczne w zależności od stanu klinicznego pacjenta.

Wchłanianie

Escytalopram charakteryzuje się prawie całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, które jest niezależne od przyjmowanych pokarmów. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (T_max) po wielokrotnym podaniu wynosi 4 godziny. Bezwzględna biodostępność escytalopramu, podobnie jak w przypadku racemicznej mieszaniny cytalopramu, szacowana jest na około 80%.¹

Dystrybucja

Po podaniu doustnym pozorna objętość dystrybucji (V_d,β/F) escytalopramu mieści się w zakresie od 12 do 26 l/kg masy ciała. Zarówno escytalopram, jak i jego główne metabolity charakteryzują się stosunkowo niskim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym poniżej 80%.²

Metabolizm

Biotransformacja escytalopramu zachodzi głównie w wątrobie, gdzie ulega on przekształceniu do metabolitów demetylowanych oraz didemetylowanych. Warto podkreślić, że obydwa metabolity zachowują aktywność farmakologiczną. Możliwe jest również utlenienie azotu z utworzeniem metabolitu w postaci N-tlenku. Zarówno lek macierzysty (escytalopram), jak i jego metabolity są częściowo wydalane w postaci glukuronidów.³

Po wielokrotnym podaniu dawki, średnie stężenia metabolitów w stosunku do stężenia escytalopramu wynoszą:

• dla metabolitu demetylowanego: 28-31% stężenia leku macierzystego
• dla metabolitu didemetylowanego: <5% stężenia leku macierzystego

W procesach enzymatycznych uczestniczących w metabolizmie escytalopramu kluczową rolę odgrywa izoenzym CYP2C19, za którego pośrednictwem zachodzi głównie biotransformacja escytalopramu do metabolitu demetylowanego. W procesie tym mogą również brać udział izoenzymy CYP3A4 oraz CYP2D6, jednak ich rola jest mniejsza.<sup data-drug="Oroes" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po wielokrotnym podaniu dawki średnie stężenia metabolitu demetylowanego i didemetylowanego wynoszą zazwyczaj odpowiednio 28-31% i 4

Eliminacja

Escytalopram charakteryzuje się stosunkowo długim okresem półtrwania (t_1/2β) wynoszącym około 30 godzin po podaniu dawki wielokrotnej. Klirens osoczowy po podaniu doustnym (Cl_oral) wynosi około 0,6 l/min.⁵

Należy zaznaczyć, że główne metabolity escytalopramu charakteryzują się znamiennie dłuższym okresem półtrwania w porównaniu do leku macierzystego. Escytalopram i jego główne metabolity są eliminowane zarówno drogą wątrobową (metaboliczną), jak i nerkową, przy czym zasadnicza część dawki wydalana jest w postaci metabolitów w moczu.⁶

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka escytalopramu ma charakter liniowy, co oznacza proporcjonalny wzrost stężenia leku we krwi wraz ze zwiększaniem dawki. Stan stacjonarny stężenia w osoczu osiągany jest po około tygodniu regularnego podawania leku. Przy stosowaniu dawki dobowej wynoszącej 10 mg, średnie stężenie escytalopramu w stanie stacjonarnym wynosi 50 nmol/l, z zakresem od 20 do 125 nmol/l.⁷

Różnice farmakokinetyczne w populacjach szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat obserwuje się wolniejszą eliminację escytalopramu w porównaniu z młodszymi pacjentami. Wartość pola pod krzywą stężenie-czas (AUC) jest w tej grupie wiekowej o około 50% większa niż u młodych zdrowych ochotników, co należy uwzględnić podczas ustalania dawkowania leku.⁸

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikacja Child-Pugh A i B) obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce escytalopramu:

• okres półtrwania jest około dwukrotnie dłuższy
• ekspozycja na lek jest o około 60% większa

Powyższe zmiany występują w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby, co ma znaczenie kliniczne i wymaga odpowiedniego dostosowania dawkowania.⁹

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dane farmakokinetyczne bazują głównie na obserwacjach dotyczących racemicznej mieszaniny cytalopramu. U pacjentów z klirensem kreatyniny w zakresie 10-53 ml/min stwierdzono:

• dłuższy okres półtrwania leku
• niewielkie zwiększenie ekspozycji na lek

Należy zaznaczyć, że nie prowadzono badań dotyczących stężenia metabolitów escytalopramu w osoczu pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak można przypuszczać, że może być ono zwiększone.¹⁰

Polimorfizm genetyczny

Polimorfizm genetyczny dotyczący izoenzymów cytochromu P450 ma znaczący wpływ na farmakokinetykę escytalopramu:

• U osób wolno metabolizujących leki przy udziale izoenzymu CYP2C19 stężenie escytalopramu w osoczu jest około dwukrotnie większe niż u osób o szybkim metabolizmie
• U osób z wolniejszym metabolizmem przy udziale izoenzymu CYP2D6 nie zaobserwowano istotnych zmian w ekspozycji na lek

Obserwacje te mają istotne znaczenie kliniczne, szczególnie w kontekście indywidualizacji dawkowania escytalopramu.¹¹