Właściwości farmakokinetyczne olmesartanu

Olmesartan medoksomil jest prolekiem, który w organizmie podlega przekształceniu do aktywnej formy. Znajomość jego profilu farmakokinetycznego jest kluczowa dla zrozumienia działania leku i optymalizacji farmakoterapii u różnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie olmesartanu

Olmesartan medoksomil po podaniu doustnym ulega szybkiej konwersji do farmakologicznie czynnego metabolitu – olmesartanu. Proces ten zachodzi pod wpływem esteraz zlokalizowanych w błonie śluzowej jelita oraz we krwi żyły wrotnej podczas absorpcji z przewodu pokarmowego. W osoczu ani w wydalinach organizmu nie wykryto macierzystego olmesartanu medoksomilu ani łańcucha bocznego cząsteczki medoksomilu.²

Średnia bezwzględna biodostępność olmesartanu podanego w postaci tabletek wynosi 25,6%. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu około 2 godzin po doustnym podaniu leku. Stężenie olmesartanu w osoczu zwiększa się w przybliżeniu liniowo wraz ze zwiększaniem dawki podawanej doustnie, aż do poziomu około 80 mg.³

Istotną cechą olmesartanu jest fakt, że pokarm ma jedynie niewielki wpływ na jego biodostępność, co umożliwia przyjmowanie leku niezależnie od posiłków. Nie zaobserwowano również istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce zależnych od płci pacjenta.⁴

Dystrybucja olmesartanu

Olmesartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – na poziomie 99,7%. Mimo tak wysokiego stopnia wiązania, ryzyko istotnych klinicznie interakcji polegających na wypieraniu olmesartanu z tych połączeń podczas jednoczesnego stosowania innych leków silnie wiążących się z białkami jest niewielkie. Potwierdzono to m.in. brakiem istotnych klinicznie interakcji między olmesartanem medoksomilem a warfaryną.⁵

Stopień wiązania olmesartanu z komórkami krwi nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Średnia objętość dystrybucji po podaniu dożylnym jest stosunkowo niewielka i wynosi 16-29 l.⁶

Metabolizm i eliminacja olmesartanu

Olmesartan charakteryzuje się stosunkowo wolnym klirensem osoczowym, który wynosi zazwyczaj 1,3 l/h (ze współczynnikiem zmienności 19%) i jest wyraźnie niższy w porównaniu z wątrobowym przepływem krwi (około 90 l/h).⁷

Badania z użyciem olmesartanu medoksomilu znakowanego węglem 14C wykazały, że 10-16% podanego znacznika promieniotwórczego jest wykrywane w moczu (większość w ciągu pierwszych 24 godzin od podania), a pozostała część w kale. Na podstawie biodostępności wynoszącej 25,6% można stwierdzić, że wchłonięty olmesartan jest wydalany zarówno przez nerki (około 40%), jak i poprzez wydalanie wątrobowo-żółciowe (około 60%).⁸

Cały odzyskany znacznik promieniotwórczy pochodził z olmesartanu, co wskazuje na brak innych istotnych metabolitów. Krążenie jelitowo-wątrobowe olmesartanu jest nieznaczne. Ze względu na znaczący udział dróg żółciowych w eliminacji olmesartanu, stosowanie go u pacjentów z niedrożnością dróg żółciowych jest przeciwwskazane.⁹

Po wielokrotnym podaniu doustnym, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji olmesartanu wynosi 10 do 15 godzin. Stan stacjonarny osiągany jest już po podaniu pierwszych kilku dawek, a po 14 dniach ciągłego podawania leku nie obserwuje się dalszej kumulacji. Klirens nerkowy leku utrzymuje się na stałym poziomie około 0,5-0,7 l/h i jest niezależny od dawki.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku obserwuje się zwiększenie pola powierzchni pod krzywą stężenia (AUC) w stanie stacjonarnym w porównaniu z młodszymi pacjentami. U osób w wieku 65-75 lat wzrost AUC wynosi około 35%, a u osób w wieku powyżej 75 lat – około 44%. Zjawisko to może być przynajmniej częściowo związane ze średnim pogorszeniem czynności nerek występującym w tej grupie wiekowej. ^{75 lat) w porównaniu z młodszą grupą wiekową. Może to być, przynajmniej częściowo, związane ze średnim pogorszeniem czynności nerek w tej grupie pacjentów.”>11}

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę olmesartanu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się wzrost AUC w stanie stacjonarnym, którego wielkość jest proporcjonalna do stopnia niewydolności:¹²

• Przy łagodnych zaburzeniach czynności nerek – wzrost AUC o około 62%
• Przy umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek – wzrost AUC o około 82%
• Przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek – wzrost AUC o około 179%

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby również obserwuje się zmiany w farmakokinetyce olmesartanu. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki, wartości AUC są zwiększone:¹³

• O 6% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby
• O 65% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby

Również frakcja niezwiązanego olmesartanu po 2 godzinach od podania dawki leku wykazuje różnice w zależności od funkcji wątroby i wynosi:¹⁴

• 0,26% u zdrowych osób
• 0,34% u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby
• 0,41% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby

Po doustnym podaniu dawek wielokrotnych u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby średnia wartość AUC dla olmesartanu jest o około 65% większa niż u odpowiednio dobranych zdrowych ochotników. Natomiast średnie wartości maksymalnego stężenia (Cmax) są podobne u osób z zaburzeniami czynności wątroby oraz u zdrowych ochotników.¹⁵

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań olmesartanu medoksomilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶

Interakcje farmakologiczne

Interakcja z koleswelamem

Istotną klinicznie interakcję wykazano między olmesartanem medoksomilem a koleswelamem – substancją wiążącą kwasy żółciowe. Jednoczesne podanie 40 mg olmesartanu medoksomilu oraz 3750 mg kolesewelamu chlorowodorku zdrowym ochotnikom powoduje znaczące zmniejszenie parametrów farmakokinetycznych olmesartanu:¹⁷

• Zmniejszenie Cmax o 28%
• Zmniejszenie AUC o 39%

W przypadku podania olmesartanu medoksomilu 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku, efekt interakcji jest słabszy, ale nadal zauważalny:¹⁸

• Zmniejszenie Cmax o 4%
• Zmniejszenie AUC o 15%

Niezależnie od czasu podania (jednocześnie czy 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku), okres półtrwania w fazie eliminacji olmesartanu ulega skróceniu o 50-52%. Obserwacja ta ma znaczenie kliniczne przy planowaniu terapii skojarzonej z tymi lekami.¹⁹