Właściwości farmakokinetyczne olanzapiny

Olanzapina w postaci tabletki ulegającej rozpadowi w jamie ustnej charakteryzuje się biorównoważnością z olanzapiną w postaci tabletek powlekanych, przy zachowaniu podobnej szybkości i stopnia wchłaniania substancji czynnej. Dzięki tej właściwości obie formy leku mogą być stosowane zamiennie w praktyce klinicznej.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym olanzapina jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego. Stężenia maksymalne w osoczu osiągane są stosunkowo szybko, w czasie od 5 do 8 godzin od momentu przyjęcia leku. Istotnym z klinicznego punktu widzenia jest fakt, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na proces wchłaniania substancji czynnej, co daje elastyczność w stosowaniu leku względem posiłków. W dostępnych badaniach nie określono bezwzględnej dostępności biologicznej olanzapiny poprzez porównanie podania doustnego z dożylnym.²

Dystrybucja

Olanzapina charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 93% w zakresie stężeń od około 7 do 1000 ng/ml. W osoczu olanzapina wiąże się głównie z dwoma białkami: albuminami oraz α1-kwaśną glikoproteiną. Wysoki stopień wiązania z białkami osocza ma istotne znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie oraz może wpływać na interakcje z innymi substancjami konkurującymi o miejsca wiązania z tymi białkami.³

Metabolizm

Metabolizm olanzapiny zachodzi głównie w wątrobie, gdzie podlega dwóm podstawowym procesom: sprzęganiu oraz utlenianiu. Głównym metabolitem olanzapiny obecnym w krwiobiegu jest 10-N-glukuronid, powstający w procesie sprzęgania. Co istotne z punktu widzenia działania ośrodkowego, metabolit ten nie przenika przez barierę krew-mózg. W procesach utleniania olanzapiny biorą udział dwa izoenzymy cytochromu P450: CYP1A2 oraz CYP2D6, które katalizują powstawanie metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że oba te metabolity charakteryzują się znacząco mniejszą aktywnością farmakologiczną in vivo w porównaniu do związku macierzystego. Za podstawową aktywność farmakologiczną preparatu odpowiada więc niezmieniona olanzapina.⁴

Eliminacja

Po podaniu doustnym olanzapina charakteryzuje się względnie długim okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji, który wykazuje zmienność w zależności od czynników demograficznych, przede wszystkim wieku i płci.⁵

Wpływ czynników demograficznych na farmakokinetykę

Wiek

U osób w podeszłym wieku (≥65 lat) obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce olanzapiny w porównaniu z osobami młodszymi. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji jest znacząco wydłużony (51,8 godzin u osób starszych w porównaniu do 33,8 godzin u osób młodszych). Jednocześnie klirens leku ulega obniżeniu (17,5 l/h u osób starszych wobec 18,2 l/h u osób młodszych). Pomimo tych różnic, zmienność parametrów farmakokinetycznych u osób starszych pozostaje w granicach obserwowanych u osób młodszych. Badania kliniczne przeprowadzone u 44 pacjentów ze schizofrenią powyżej 65. roku życia, przyjmujących olanzapinę w dawkach od 5 do 20 mg/dobę, nie wykazały szczególnego profilu zdarzeń niepożądanych związanego z wiekiem.⁶

Płeć

Płeć pacjenta również wpływa na parametry farmakokinetyczne olanzapiny. U kobiet obserwuje się dłuższy średni okres półtrwania w fazie eliminacji (36,7 godzin) w porównaniu do mężczyzn (32,3 godziny). Jednocześnie klirens leku jest mniejszy u kobiet (18,9 l/h) niż u mężczyzn (27,3 l/h). Pomimo tych różnic, profil bezpieczeństwa olanzapiny stosowanej w dawkach od 5 do 20 mg jest porównywalny zarówno u kobiet (n=467), jak i u mężczyzn (n=869).⁷

Palenie tytoniu

Palenie tytoniu znacząco wpływa na farmakokinetykę olanzapiny. U osób niepalących obserwuje się dłuższy średni okres półtrwania w fazie eliminacji leku (38,6 godzin) w porównaniu do osób palących (30,4 godziny). Jednocześnie klirens olanzapiny jest mniejszy u osób niepalących (18,6 l/h) niż u osób palących (27,7 l/h). Różnice te wynikają prawdopodobnie z indukcji enzymów wątrobowych przez składniki dymu tytoniowego, zwłaszcza cytochromu CYP1A2, który bierze udział w metabolizmie olanzapiny.⁸

Podsumowując wpływ czynników demograficznych, klirens olanzapiny w osoczu jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże zakres wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest relatywnie mały w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą obserwowaną u pacjentów.⁹

Rasa

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone wśród przedstawicieli różnych grup etnicznych nie wykazały istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych olanzapiny. W porównaniach osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami, co oznacza, że dawkowanie leku nie musi być dostosowywane do przynależności etnicznej pacjenta.¹⁰

Wpływ stanów patologicznych na farmakokinetykę

Niewydolność nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce olanzapiny w porównaniu z osobami zdrowymi. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 37,7 godzin u pacjentów z niewydolnością nerek i 32,4 godziny u osób zdrowych, zaś klirens leku odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h. Badania bilansu masy wykazały, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowało w moczu, głównie w postaci metabolitów, co tłumaczy brak konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek.¹¹

Niewydolność wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę olanzapiny oceniano w małym badaniu obejmującym 6 osób z klinicznie istotną marskością wątroby (stopień A (n=5) i B (n=1) według klasyfikacji Child-Pugh). U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano niewielkie zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego olanzapiny oraz krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby (n=3). Należy jednak zauważyć, że w grupie osób z marskością wątroby było więcej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie kontrolnej (0/3; 0%), co mogło wpłynąć na uzyskane wyniki ze względu na znany wpływ palenia tytoniu na metabolizm olanzapiny.¹²

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u młodzieży w wieku od 13 do 17 lat wykazały, że farmakokinetyka olanzapiny w tej grupie wiekowej jest zasadniczo podobna do obserwowanej u dorosłych. Zauważono jednak, że średnia ekspozycja na olanzapinę była około 27% większa u młodzieży w porównaniu do dorosłych pacjentów. Różnice te można wytłumaczyć czynnikami demograficznymi występującymi pomiędzy populacją młodzieży a dorosłych, takimi jak mniejsza średnia masa ciała oraz mniejsza liczba osób palących papierosy wśród nastolatków. Czynniki te prawdopodobnie przyczyniają się do obserwowanej większej ekspozycji na lek w grupie młodzieży.¹³