Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Olanzapine Lekam 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa dla olanzapiny dostarczają istotnych informacji dotyczących potencjalnej toksyczności leku, jego wpływu na różne układy narządowe oraz bezpieczeństwa stosowania długoterminowego. Poniżej przedstawione są szczegółowe dane z badań przedklinicznych obejmujących toksyczność ostrą i przewlekłą, wpływ na układ krwiotwórczy, reprodukcję oraz potencjał mutagenny i rakotwórczy.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej obserwowano charakterystyczne objawy dla silnych leków neuroleptycznych. U gryzoni po doustnym podaniu olanzapiny wystąpiły następujące objawy: zmniejszenie aktywności ruchowej, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Psy wykazały tolerancję na pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. Objawy kliniczne obserwowane u tych zwierząt obejmowały: uspokojenie polekowe, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt. U małp podanie pojedynczych dawek doustnych do 100 mg/kg masy ciała powodowało prostrację, a dawki wyższe prowadziły do zaburzeń świadomości.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności przewlekłej prowadzono przez okres do 3 miesięcy u myszy oraz do 1 roku u szczurów i psów. Główne zaobserwowane objawy obejmowały: zahamowanie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), objawy działania przeciwcholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. Z czasem rozwijała się tolerancja na zahamowanie czynności OUN. Po zastosowaniu dużych dawek obserwowano zmniejszenie wskaźników wzrostu u badanych zwierząt.⁴

U szczurów stwierdzono odwracalne działania leku związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, które obejmowały zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁵

Toksyczność hematologiczna

Wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne obserwowano u wszystkich badanych gatunków zwierząt. U myszy stwierdzono zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów w krwiobiegu, natomiast u szczurów wystąpiło niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów. Nie znaleziono jednak dowodów na działanie cytotoksyczne wobec szpiku kostnego.⁶

U kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę zaobserwowano odwracalną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowita wartość narażenia (pole pod krzywą – AUC) na olanzapinę była 12 do 15 razy większa niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Istotne jest, że u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁷

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania przedkliniczne nie wykazały działania teratogennego olanzapiny. Jednakże u szczurów obserwowano uspokojenie polekowe, które przejawiało się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po podaniu dawki 1,1 mg/kg masy ciała (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), natomiast parametry dotyczące reprodukcji uległy zmianie u szczurów otrzymujących dawkę 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka).⁸

U potomstwa szczurów, którym podawano olanzapinę, zaobserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.⁹

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Badania genotoksyczności wykazały, że olanzapina nie ma działania mutagennego ani klastogennego. Testy przeprowadzono w pełnym zakresie standardowych badań, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii oraz testach u ssaków zarówno in vitro, jak i in vivo.¹⁰

Badania dotyczące potencjału rakotwórczego przeprowadzone na myszach i szczurach potwierdziły, że olanzapina nie wykazuje działania kancerogennego.¹¹

Zestawienie wyników toksyczności ostrej u różnych gatunków zwierząt

Podsumowanie danych dotyczących toksyczności hematologicznej

Obserwowane zaburzenia hematologiczne podczas stosowania olanzapiny w badaniach przedklinicznych charakteryzowały się następującymi cechami:

• Leukopenia zależna od dawki – obserwowana przede wszystkim u myszy¹²
• Neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość – odwracalne zmiany u psów otrzymujących wysokie dawki (8-10 mg/kg m.c./dobę)¹³
• Brak dowodów na cytotoksyczność wobec szpiku kostnego – istotna obserwacja wskazująca na mechanizm zaburzeń hematologicznych niezwiązany z bezpośrednim uszkodzeniem komórek progenitorowych¹⁴
• Narażenie systemowe (AUC) u psów z objawami hematologicznymi było 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę terapeutyczną 12 mg¹⁵