Właściwości farmakodynamiczne leku Oftaquix sine

Produkt leczniczy Oftaquix sine zawiera substancję czynną lewofloksacynę w stężeniu 5 mg/ml, dostarczaną w postaci kropli do oczu w pojemnikach jednodawkowych. Lewofloksacyna należy do grupy farmakoterapeutycznej fluorochinolonów stosowanych w okulistyce (kod ATC: S01AE05). Jest to L-izomer ofloksacyny, który odpowiada za główne działanie przeciwbakteryjne tej substancji racemicznej.¹

Mechanizm działania

Lewofloksacyna jako fluorochinolon wykazuje działanie przeciwbakteryjne poprzez hamowanie bakteryjnych enzymów z grupy topoizomeraz typu II. Głównym mechanizmem jest inhibicja gyrazy DNA oraz topoizomerazy IV. Należy podkreślić, że lewofloksacyna działa selektywnie na różne enzymy w zależności od typu bakterii – w przypadku bakterii Gram-ujemnych działa głównie na gyrazę DNA, natomiast w przypadku bakterii Gram-dodatnich jej działanie koncentruje się przede wszystkim na topoizomerazie IV.²

Mechanizmy oporności

Oporność bakterii na lewofloksacynę może rozwijać się głównie poprzez dwa podstawowe mechanizmy:

• Zmniejszenie stężenia leku wewnątrz komórki bakteryjnej
• Modyfikacje w docelowych enzymach, na które działa lek

Modyfikacje w miejscach wiązania leku są konsekwencją mutacji w genach kodujących enzymy docelowe: gyrazę DNA (geny gyrA i gyrB) oraz topoizomerazę IV (geny parC i parE, a w przypadku Staphylococcus aureus geny grlA i grlB). Obniżenie stężenia wewnątrzkomórkowego leku może wynikać z alteracji w strukturze poryn błony zewnętrznej (OmpF), co prowadzi do zmniejszonego przenikania fluorochinolonów do wnętrza bakterii Gram-ujemnych, lub z modyfikacji w systemach pomp usuwających lek z komórki bakteryjnej.³

Opisano różne systemy pomp usuwających lek: PmrA u pneumokoków, NorA u gronkowców oraz inne systemy występujące u bakterii beztlenowych i Gram-ujemnych. Dodatkowym mechanizmem oporności jest oporność związana z plazmidami (determinowana przez gen qnr), opisana u bakterii Klebsiella pneumoniae i Escherichia coli.⁴

Oporność krzyżowa

Pomiędzy lekami z grupy fluorochinolonów może występować zjawisko oporności krzyżowej. Pojedyncze mutacje mogą nie wywoływać istotnej klinicznie oporności, jednak mutacje wielokrotne zazwyczaj prowadzą do oporności klinicznej na wszystkie leki należące do klasy fluorochinolonów. Warto zaznaczyć, że zmiany w porynach błony zewnętrznej i systemach pomp elektrolitowych mogą charakteryzować się szeroką swoistością substratową, obejmując kilka klas leków przeciwbakteryjnych, co prowadzi do rozwoju oporności wielolekowej.⁵

Wartości graniczne

Według klasyfikacji EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), wartości MIC (minimalne stężenie hamujące) określające wrażliwość lub oporność mikroorganizmów na lewofloksacynę są następujące:

Powyższe wartości graniczne służą do odróżnienia mikroorganizmów wrażliwych od średnio wrażliwych oraz średnio wrażliwych od opornych. ^{2 mg/l […] Streptococcus pneumoniae: Wrażliwe ≤ 2 mg/l, oporne > 2 mg/l […] Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis: Wrażliwe ≤ 1 mg/l, oporne > 1 mg/l […] Wszystkie inne patogeny: Wrażliwe ≤ 1 mg/l, oporne > 2 mg/l”>6}

Spektrum antybakteryjne

Należy podkreślić, że występowanie oporności nabytej może różnić się geograficznie i czasowo w zależności od wybranych szczepów bakteryjnych. Dlatego zaleca się uzyskanie informacji o lokalnych wzorcach oporności, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. Przedstawione poniżej dane stanowią jedynie ogólne wytyczne dotyczące prawdopodobieństwa wrażliwości lub oporności mikroorganizmów na lewofloksacynę. W sytuacjach, gdy lokalne rozpowszechnienie oporności wywołuje wątpliwości co do skuteczności leku, zalecana jest konsultacja ze specjalistą w dziedzinie mikrobiologii klinicznej.⁷

Poniższa klasyfikacja obejmuje szczepy bakteryjne powszechnie wywołujące powierzchowne zakażenia oczu, takie jak zapalenie spojówek, zgodnie z kategoriami wrażliwości i charakterystyką oporności według EUCAST:⁸

Kategorie wrażliwości i charakterystyka oporności

Kategoria I: Gatunki powszechnie wrażliwe

Tlenowe drobnoustroje Gram-dodatnie:

• Staphylococcus aureus (MSSA) – szczepy metycylinowrażliwe
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus viridans

Tlenowe drobnoustroje Gram-ujemne:

• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae
• Moraxella catarrhalis
• Pseudomonas aeruginosa (izolaty powszechne)

Inne drobnoustroje:

• Chlamydia trachomatis – w przypadku chlamydiowego zapalenia spojówek wymagane jest jednoczesne ogólnoustrojowe leczenie przeciwdrobnoustrojowe

Kategoria II: Gatunki, w przypadku których problemem może stać się oporność nabyta

Tlenowe drobnoustroje Gram-dodatnie:

• Staphylococcus aureus (MRSA) – szczepy metycylinooporne
• Staphylococcus epidermidis

Tlenowe drobnoustroje Gram-ujemne:

• Pseudomonas aeruginosa (izolaty szpitalne)

Powyższe dane dotyczące oporności opierają się na wynikach wieloośrodkowego badania obserwacyjnego (Ophthalmic Study) oceniającego częstość występowania oporności wśród bakterii izolowanych od pacjentów z zakażeniami oczu w Niemczech, prowadzonego od czerwca do listopada 2004 roku.⁹

Stężenia terapeutyczne i skuteczność kliniczna

Mikroorganizmy klasyfikowane są jako wrażliwe na lewofloksacynę na podstawie ich wrażliwości in vitro oraz stężeń osoczowych osiąganych po leczeniu ogólnoustrojowym. Należy jednak podkreślić, że leczenie miejscowe prowadzi do osiągnięcia znacznie wyższych stężeń maksymalnych leku niż stężenia oznaczane w osoczu. Pomimo tego faktu, brak jest jednak pełnych danych na temat wpływu kinetyki leku po podaniu miejscowym do oka na jego aktywność przeciwbakteryjną.¹⁰

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakodynamiczne lewofloksacyny są takie same u dorosłych i u dzieci, które ukończyły pierwszy rok życia.¹¹