Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Oftaquix sine 5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania lewofloksacyny w postaci kropli do oczu Oftaquix sine 5 mg/ml obejmują szereg badań toksykologicznych oraz ocenę potencjalnego wpływu na rozród, genotoksyczności, fototoksyczności i rakotwórczości. Zebrane informacje wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa przy stosowaniu okulistycznym.¹

Toksyczność ogólna

W badaniach przedklinicznych obserwowano działanie toksyczne lewofloksacyny jedynie przy narażeniu znacznie przekraczającym maksymalne ekspozycje u ludzi stosujących krople Oftaquix sine. Obserwacje te mają ograniczone znaczenie w praktyce klinicznej ze względu na różnice w poziomach ekspozycji.²

Wpływ na tkankę chrzęstną

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że inhibitory gyrazy, do których należy lewofloksacyna, mogą powodować zaburzenia wzrastania i uszkodzenia stawów nośnych.³ Podobnie jak w przypadku innych fluorochinolonów, lewofloksacyna podawana szczurom i psom w dużych dawkach doustnych powodowała zmiany w chrząstkach stawowych w postaci powstawania pęcherzyków i ubytków.⁴

Wpływ na narząd wzroku

Ze względu na brak szczegółowych badań ukierunkowanych na wpływ lewofloksacyny na soczewkę, nie można w pełni wykluczyć ewentualnego działania mogącego prowadzić do wystąpienia zaćmy.⁵ Na podstawie obecnie dostępnych danych nie jest również możliwe całkowite wykluczenie występowania zaburzeń widzenia u zwierząt.⁶

Wpływ na rozród i płodność

Szczegółowe badania toksycznego wpływu na rozród wykazały, że lewofloksacyna podawana doustnie szczurom w dawkach do 810 mg/kg m.c./dobę nie wykazywała działania teratogennego.⁷ Należy podkreślić, że stosowanie takiej dawki u szczurów prowadziło do uzyskania stężeń około 50 000 razy większych niż te osiągane u ludzi po podaniu do obu oczu 2 kropli preparatu Oftaquix sine 5 mg/ml.⁸

Charakterystyka farmakokinetyczna lewofloksacyny podawanej doustnie wykazuje całkowite wchłanianie substancji oraz liniową kinetykę. Nie zaobserwowano różnic w parametrach farmakokinetycznych przy podawaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek doustnych.⁹

U szczurów najwyższa badana dawka (810 mg/kg m.c./dobę) wywoływała toksyczne działanie u samic, zwiększała umieralność płodów i opóźniała ich dojrzewanie.¹⁰ Badania na królikach nie wykazały działania teratogennego przy dawkach doustnych do 50 mg/kg m.c./dobę lub dożylnych do 25 mg/kg m.c./dobę.¹¹

Istotnym aspektem bezpieczeństwa jest wpływ na płodność. W badaniach na szczurach lewofloksacyna podawana doustnie w dawkach 360 mg/kg m.c./dobę nie ograniczała płodności, mimo osiągania stężeń osoczowych około 16 000 razy większych niż te uzyskiwane u ludzi po podaniu miejscowym 8 dawek leku do oka.¹²

Genotoksyczność

Ocena potencjału genotoksycznego lewofloksacyny obejmowała badania in vitro i in vivo. W badaniach in vitro lewofloksacyna w stężeniach poniżej 100 µg/ml nie powodowała mutacji genów ani u bakterii, ani w komórkach ssaków.¹³ Jednak w stężeniach 100 µg/ml lub wyższych zaobserwowano aberracje chromosomów w komórkach płuc chomika chińskiego (CHL) przy braku aktywacji metabolicznej.¹⁴ Co istotne, uzupełniające badania in vivo nie wykazały genotoksycznego działania lewofloksacyny.¹⁵

Fototoksyczność

Badania fototoksyczności przeprowadzono na różnych modelach zwierzęcych z zastosowaniem różnych dróg podania leku:

• W badaniach na myszach po podaniu doustnym i dożylnym wykazano, że lewofloksacyna wykazuje działanie fototoksyczne wyłącznie przy zastosowaniu bardzo wysokich dawek.¹⁶
• Po miejscowym podaniu 3% roztworu okulistycznego lewofloksacyny na ogoloną skórę świnek morskich nie zaobserwowano reakcji skórnych o typie alergii na światło ani reakcji fototoksycznych.¹⁷

Dodatkowo, lewofloksacyna nie wykazała działania genotoksycznego w teście fotomutagenności oraz ograniczała rozrost guza w badaniu fotokarcynogenności.¹⁸

Potencjał rakotwórczy

Długoterminowe badanie potencjału rakotwórczego lewofloksacyny przeprowadzono na szczurach. W czasie 2-letniego okresu obserwacji nie stwierdzono działania rakotwórczego przy podawaniu dawek do 100 mg/kg m.c./dobę.¹⁹ Wynik ten dodatkowo potwierdza bezpieczeństwo stosowania lewofloksacyny w postaci kropli do oczu.

Ocena stosunku korzyści do ryzyka

Całościowa analiza danych przedklinicznych dotyczących lewofloksacyny w postaci kropli do oczu Oftaquix sine 5 mg/ml wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa przy zastosowaniu okulistycznym. Działania toksyczne obserwowano przy narażeniach wielokrotnie przekraczających maksymalne ekspozycje u ludzi, co znacząco ogranicza ich znaczenie kliniczne. Wyniki badań przedklinicznych stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa stosowania leku w praktyce klinicznej.