Właściwości farmakokinetyczne
Noclaud 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne cylostazolu

Poniższy artykuł przedstawia szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych cylostazolu, substancji czynnej produktu leczniczego Noclaud 100 mg w postaci tabletek. Omówione zostały procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji leku z uwzględnieniem szczególnych populacji pacjentów.¹

Wchłanianie

Cylostazol charakteryzuje się przewidywalną kinetyką wchłaniania. Badania kliniczne wskazują, że po podaniu wielokrotnym w schemacie dawkowania 100 mg dwa razy na dobę pacjentom z chorobą naczyń obwodowych, stan stacjonarny (równowaga farmakodynamiczna) osiągany jest stosunkowo szybko – w ciągu 4 dni terapii.²

Dystrybucja

Cylostazol wykazuje bardzo wysokie wiązanie z białkami osocza, sięgające 95-98%. Głównym białkiem transportującym lek jest albumina. Również metabolity cylostazolu charakteryzują się istotnym stopniem wiązania z białkami, choć w różnym zakresie. Dehydrometabolit wiąże się z białkami w 97,4%, natomiast 4′-trans-hydroksymetabolit wykazuje niższy stopień wiązania na poziomie 66%.³

Metabolizm

Biotransformacja cylostazolu zachodzi przede wszystkim przy udziale enzymów wątrobowych systemu cytochromu P-450. Głównym izoenzymem odpowiedzialnym za metabolizm leku jest CYP3A4. W mniejszym stopniu w proces ten zaangażowane są izoenzymy CYP2C19, a w jeszcze mniejszym stopniu CYP1A2.⁴

W wyniku metabolizmu powstają dwa istotne metabolity:

• Dehydrometabolit (dehydrocylostazol) – charakteryzuje się 4-7-krotnie silniejszą aktywnością przeciwagregacyjną w stosunku do płytek krwi niż związek macierzysty. Stężenia tego metabolitu w osoczu stanowią około 41% stężeń cylostazolu (mierzone na podstawie AUC).⁵
• 4′-trans-hydroksymetabolit (4′-trans-hydroksycylostazol) – wykazuje znacznie niższą aktywność farmakologiczną, stanowiącą jedynie około jedną piątą aktywności substancji macierzystej. Stężenia tego metabolitu w osoczu stanowią około 12% stężeń cylostazolu (mierzone na podstawie AUC).⁶

Eliminacja

Cylinder posiada umiarkowany okres półtrwania w fazie eliminacji wynoszący 10,5 godziny. Główne metabolity, dehydrocylostazol i 4′-trans-hydroksycylostazol, charakteryzują się podobnymi okresami półtrwania do związku macierzystego.⁷

Eliminacja cylostazolu przebiega głównie poprzez procesy metaboliczne, po których następuje wydalanie metabolitów z moczem (74%) oraz z kałem (pozostała część). W moczu nie wykrywa się niezmienionego cylostazolu, a jedynie minimalną ilość (mniej niż 2% dawki) dehydrocylostazolu. Około 30% podanej dawki jest wydalane w moczu w postaci 4′-trans-hydroksymetabolitu. Pozostała część dawki wydalana jest w formie różnych metabolitów, przy czym żaden z nich nie stanowi więcej niż 5% całkowitej wydalanej ilości.⁸

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka cylostazolu i jego metabolitów wykazuje pewne odstępstwa od pełnej liniowości. Maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) cylostazolu oraz jego głównych metabolitów wzrastają mniej niż proporcjonalnie wraz ze zwiększaniem dawki. Natomiast pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC) dla cylostazolu i jego metabolitów wykazuje w przybliżeniu proporcjonalny wzrost wraz ze zwiększeniem zastosowanej dawki.⁹

Należy podkreślić, że nie istnieją dowody na to, że cylostazol powoduje indukcję wątrobowych enzymów mikrosomalnych, co jest istotną informacją w kontekście potencjalnych interakcji lekowych.¹⁰

Wpływ czynników demograficznych

Badania farmakokinetyczne wykazały, że wiek i płeć nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę cylostazolu i jego metabolitów u zdrowych osób w przedziale wiekowym od 50 do 80 lat.¹¹

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce cylostazolu i jego metabolitów:

• Wolna (niezwiązana z białkami) frakcja cylostazolu jest o 27% wyższa niż u osób z prawidłową czynnością nerek
• Wartości Cmax i AUC cylostazolu są odpowiednio o 29% i 39% niższe w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek
• Dla dehydrometabolitu wartości Cmax i AUC są zmniejszone odpowiednio o 41% i 47% w stosunku do osób z prawidłową czynnością nerek
• Szczególnie istotne zmiany dotyczą 4′-trans-hydroksycylostazolu, którego wartości Cmax i AUC są znacząco podwyższone – odpowiednio o 173% i 209% – w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek¹²

Ze względu na powyższe zmiany farmakokinetyczne, produktu Noclaud nie należy podawać pacjentom z klirensem kreatyniny poniżej 25 ml/min.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Brak jest dostępnych danych klinicznych dotyczących farmakokinetyki cylostazolu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby. Biorąc pod uwagę fakt, że cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy wątrobowe, nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów.¹⁴