Interakcje leku
Noclaud 100 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Cylostazol, jako inhibitor fosfodiesterazy III o działaniu przeciwpłytkowym, wchodzi w interakcje z wieloma grupami leków oraz innymi substancjami, co wymaga szczególnej uwagi podczas planowania terapii. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis potencjalnych interakcji cylostazolu z innymi lekami, opracowany na podstawie badań klinicznych i dostępnych danych farmakologicznych.¹

Interakcje z lekami przeciwpłytkowymi i przeciwzakrzepowymi

Badania kliniczne z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że cylostazol w dawce 150 mg stosowany dwa razy na dobę przez pięć dni nie powodował wydłużenia czasu krwawienia. Niemniej jednak, konieczne jest zachowanie ostrożności przy równoczesnym stosowaniu z innymi lekami wpływającymi na hemostazę.²

W przypadku kwasu acetylosalicylowego (ASA), krótkotrwałe (poniżej 4 dni) jednoczesne podawanie z cylostazolem wykazało zmniejszenie o 23-25% hamowania wywołanej przez ADP agregacji płytek ex vivo w porównaniu z monoterapią ASA. Nie zaobserwowano jednak wyraźnego zwiększenia częstości występowania powikłań krwotocznych u pacjentów stosujących jednocześnie cylostazol i ASA w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo z równoważnymi dawkami ASA.<sup data-drug="Noclaud" data-section="Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji" title="Krótkotrwałe (3

Jednoczesne stosowanie cylostazolu i klopidogrelu nie wpływało na parametry takie jak liczba płytek krwi, czas protrombinowy (PT) ani czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). U wszystkich zdrowych uczestników badania stwierdzono wydłużenie czasu krwawienia przy monoterapii klopidogrelem, a jednoczesne podawanie cylostazolu nie powodowało istotnego dodatkowego wpływu na ten parametr. Należy jednak zachować ostrożność przy równoczesnym stosowaniu cylostazolu z jakimkolwiek lekiem hamującym agregację płytek i rozważyć okresowe monitorowanie czasu krwawienia.⁴

Przeciwwskazane jest leczenie cylostazolem u pacjentów jednocześnie otrzymujących co najmniej 2 dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe. W badaniu CASTLE zaobserwowano zwiększoną częstość krwawień podczas jednoczesnego leczenia klopidogrelem, ASA i cylostazolem.⁵

W przypadku doustnych leków przeciwzakrzepowych, takich jak warfaryna, w badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej dawki nie zaobserwowano hamowania metabolizmu warfaryny ani wpływu na parametry krzepliwości (PT, aPTT, czas krwawienia). Zaleca się jednak ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie cylostazol i dowolny inny lek przeciwzakrzepowy. W celu ograniczenia ryzyka krwawienia wymagane jest częste monitorowanie.⁶

Interakcje z inhibitorami enzymów cytochromu P-450 (CYP)

Cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy cytochromu P-450, szczególnie CYP3A4 i CYP2C19, a w mniejszym stopniu przez CYP1A2. W procesie metabolizmu powstają aktywne metabolity: dehydrometabolit (4-7 razy silniejszy w hamowaniu agregacji płytek niż związek macierzysty, powstający głównie za pośrednictwem CYP3A4) oraz 4′-trans-hydroksymetabolit (około jednej piątej siły działania cylostazolu, powstający głównie przy udziale CYP2C19).⁷

W związku z powyższym, leki hamujące enzymy CYP3A4 (np. niektóre makrolidy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteaz) lub CYP2C19 (np. inhibitory pompy protonowej, IPP) zwiększają całkowitą aktywność farmakologiczną cylostazolu i mogą nasilać jego działania niepożądane. Z tego powodu, u pacjentów jednocześnie otrzymujących silne inhibitory CYP3A4 lub CYP2C19 zaleca się zmniejszenie dawki cylostazolu do 50 mg dwa razy na dobę.⁸

Szczegółowe dane dotyczące interakcji cylostazolu z wybranymi inhibitorami enzymów CYP przedstawiono poniżej:

• Erytromycyna (inhibitor CYP3A4) zwiększa AUC cylostazolu o 72%, przy jednoczesnym zwiększeniu o 6% wartości AUC dehydrometabolitu i o 119% AUC 4′-trans-hydroksymetabolitu. W rezultacie całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu wzrasta o 34%. W przypadku jednoczesnego leczenia erytromycyną lub podobnymi antybiotykami makrolidowymi (np. klarytromycyna) zaleca się stosowanie cylostazolu w dawce 50 mg dwa razy na dobę.⁹
• Ketokonazol (inhibitor CYP3A4) prowadzi do zwiększenia AUC cylostazolu o 117%, przy zmniejszeniu o 15% AUC dehydrometabolitu i zwiększeniu o 87% wartości AUC 4′-trans-hydroksymetabolitu. Całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu wzrasta o 35%. Podczas jednoczesnego leczenia ketokonazolem lub podobnymi lekami przeciwgrzybiczymi (np. itrakonazol), zaleca się stosowanie cylostazolu w dawce 50 mg dwa razy na dobę.¹⁰
• Diltiazem (słaby inhibitor CYP3A4) powoduje zwiększenie AUC cylostazolu o 44%, przy jednoczesnym zwiększeniu o 4% AUC dehydrometabolitu i o 43% AUC 4′-trans-hydroksymetabolitu. Całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu wzrasta o 19%. W tym przypadku nie ma konieczności modyfikacji dawki.¹¹
• Sok grejpfrutowy (inhibitor jelitowego CYP3A4) w ilości 240 ml podany jednorazowo z pojedynczą dawką 100 mg cylostazolu nie miał znaczącego wpływu na farmakokinetykę leku i nie wymaga modyfikacji dawki. Należy jednak pamiętać, że większe ilości soku grejpfrutowego mogą mieć klinicznie istotny wpływ na farmakodynamikę cylostazolu.¹²
• Omeprazol (inhibitor CYP2C19) zwiększa AUC cylostazolu o 22%, przy jednoczesnym zwiększeniu o 68% wartości AUC dehydrometabolitu i zmniejszeniu o 36% wartości AUC 4′-trans-hydroksymetabolitu. Całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu wzrasta o 47%. W przypadku jednoczesnego leczenia omeprazolem, zaleca się stosowanie cylostazolu w dawce 50 mg dwa razy na dobę.¹³

Interakcje z substratami układu enzymów cytochromu P-450

Wykazano, że cylostazol zwiększa AUC lowastatyny (czuły substrat dla CYP3A4) i jej β-hydroksykwasu o 70%. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania cylostazolu z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cisapryd, halofantryna, pimozyd czy pochodne sporyszu. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku równoczesnego stosowania statyn metabolizowanych przez CYP3A4, takich jak simwastatyna, atorwastatyna i lowastatyna.¹⁴

Interakcje z induktorami układu enzymów cytochromu P-450

Wpływ induktorów CYP3A4 i CYP2C19, takich jak karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna czy dziurawiec, na farmakokinetykę cylostazolu nie został dokładnie zbadany. Teoretycznie może nastąpić zmiana działania przeciwpłytkowego cylostazolu, dlatego podczas równoczesnego stosowania tych leków konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjenta. Warto zauważyć, że w badaniach klinicznych palenie tytoniu (które indukuje CYP1A2) zmniejszało stężenie cylostazolu w osoczu krwi o 18%.¹⁵

Interakcje z lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze

Należy zachować ostrożność podczas stosowania cylostazolu z jakimkolwiek innym lekiem, który może obniżać ciśnienie tętnicze, ze względu na ryzyko addytywnego działania hipotensyjnego z towarzyszącą odruchową tachykardią.¹⁶

Interakcje cylostazolu z alkoholem

Chociaż w dostępnych danych brak jest szczegółowych informacji dotyczących interakcji cylostazolu z alkoholem, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania. Zarówno alkohol, jak i cylostazol mogą wpływać na układ sercowo-naczyniowy, co stwarza ryzyko wystąpienia addytywnych efektów niepożądanych.

Alkohol wywiera działanie wazodylatacyjne i może nasilać hipotensyjne działanie cylostazolu, co może prowadzić do nadmiernego spadku ciśnienia tętniczego z towarzyszącą odruchową tachykardią. Ponadto, alkohol może wpływać na aktywność enzymów wątrobowych zaangażowanych w metabolizm cylostazolu, potencjalnie modyfikując jego stężenie w osoczu.

Pacjentom stosującym cylostazol zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu, a w przypadku chorób sercowo-naczyniowych wysokiego ryzyka, rozważenie całkowitej abstynencji alkoholowej podczas terapii.

Tabela interakcji cylostazolu z innymi produktami leczniczymi