Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Myfortic 180 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Bezpieczeństwo stosowania mykofenolanu sodu zostało szczegółowo ocenione w licznych badaniach przedklinicznych, koncentrujących się na toksyczności powtarzanych dawek, genotoksyczności, potencjale rakotwórczym oraz wpływie na reprodukcję. Uzyskane wyniki stanowią istotne uzupełnienie danych klinicznych, pozwalając na pełniejsze zrozumienie profilu bezpieczeństwa produktu leczniczego Myfortic.¹

Toksyczność powtarzanych dawek

W badaniach nad toksycznością powtarzanych dawek mykofenolanu sodu prowadzonych na modelach zwierzęcych, zaobserwowano specyficzny profil toksyczności głównie w obrębie układu krwiotwórczego i limfatycznego. U gryzoni poddanych ekspozycji na kwas mykofenolowy (MPA) stwierdzono regeneratywną niedokrwistość aplastyczną jako główne działanie toksyczne ograniczające dawkę. Analiza mielogramów wykazała znaczące zmniejszenie liczby komórek układu czerwonokrwinkowego szpiku kostnego (polichromatycznych erytroblastów i normoblastów). Dodatkowo obserwowano zależne od dawki powiększenie śledziony oraz nasilenie hematopoezy pozaszpikowej. Co istotne, objawy te występowały przy poziomach ekspozycji równych lub niższych niż ekspozycja kliniczna uzyskiwana po podaniu zalecanej dawki 1,44 g/dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki.²

U psów zaobserwowano głównie objawy ze strony układu pokarmowego. Występowały one przy poziomach ekspozycji równych lub niższych niż ekspozycja kliniczna po podaniu zalecanych dawek leku.³

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego mykofenolanu sodu została przeprowadzona w szeregu testów in vitro oraz in vivo. Przeprowadzono trzy główne badania genotoksyczności:

• Test in vitro na komórkach chłoniaka myszy – wykazał potencjał wywoływania aberracji chromosomowych
• Test mikrojądrowy in vitro na komórkach chomików chińskich V79 – potwierdził potencjał genotoksyczny
• Test mikrojądrowy in vivo na komórkach szpiku myszy – wykazał zdolność do wywoływania aberracji chromosomowych

Badania te wskazują, że mykofenolan sodu może potencjalnie wywoływać aberracje chromosomowe. Działanie to prawdopodobnie wiąże się z mechanizmem farmakodynamicznym leku, polegającym na hamowaniu syntezy nukleotydów w komórkach wrażliwych. Należy jednak zaznaczyć, że inne testy in vitro w kierunku genotoksycznego działania mykofenolanu sodu nie potwierdziły takiego wpływu leku.⁴

Potencjał rakotwórczy

Długoterminowe badania na szczurach i myszach nie wykazały rakotwórczego działania kwasu mykofenolowego (w postaci soli sodowej). Najwyższa testowana dawka w badaniach rakotwórczości powodowała około 0,6-5-krotne zwiększenie układowej ekspozycji na lek (mierzonej jako AUC lub C_max) w porównaniu z ekspozycją u pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących zalecane dawki 1,44 g/dobę.⁵

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania nad wpływem mykofenolanu sodu na reprodukcję oceniały wpływ leku na płodność, potencjał teratogenny oraz rozwój prenatalny i postnatalny:

1. Wpływ na płodność – kwas mykofenolowy (w postaci soli sodowej) nie wpływał na płodność samców i samic szczurów przy dawkach powodujących toksyczność ogólną i działania embriotoksyczne.⁶
2. Działanie teratogenne – w badaniach teratogenności na szczurach obserwowano wady rozwojowe u potomstwa po podaniu dawki 1 mg/kg, w tym:
   • wrodzony brak oczu
   • wrodzony częściowy brak kości czaszki
   • przepuklinę pępkową

   Układowa ekspozycja na lek po zastosowaniu tej dawki odpowiadała zaledwie 0,05 ekspozycji klinicznej u ludzi otrzymujących dawkę 1,44 g/dobę produktu Myfortic.⁷

3. Rozwój pre- i postnatalny – w badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów, kwas mykofenolowy (w postaci soli sodowej) powodował opóźnienia rozwojowe przy największej dawce 3 mg/kg mc., objawiające się jako:
   • nieprawidłowy odruch źreniczny u samic
   • opóźnione oddzielenie napletka u samców

   Ta sama dawka indukowała również wady rozwojowe u potomstwa.⁸

Potencjał fototoksyczny

W badaniach in vitro wykazano potencjalne działanie fototoksyczne kwasu mykofenolowego (w postaci soli sodowej). W teście fototoksyczności 3T3 NRU lek wykazywał potencjał fototoksyczny.⁹