Właściwości farmakokinetyczne
Midanium 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne midazolamu

Midazolam, składnik aktywny produktu leczniczego MIDANIUM, charakteryzuje się dobrze określonym profilem farmakokinetycznym, który różni się w zależności od drogi podania oraz szczególnych grup pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne tego leku benzodiazepinowego.

Wchłanianie

Proces wchłaniania midazolamu zależy od drogi podania leku:

• Podanie domięśniowe: Wchłanianie midazolamu z komórek mięśni charakteryzuje się wysoką szybkością i całkowitością. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w czasie około 30 minut po podaniu. Całkowita biodostępność po podaniu domięśniowym przekracza 90%.¹
• Podanie doodbytnicze: Po podaniu tą drogą midazolam również wchłania się szybko, z osiągnięciem maksymalnego stężenia w osoczu po około 30 minutach. Należy jednak zauważyć, że biodostępność w tym przypadku jest niższa i wynosi około 50%.²

Dystrybucja

Po dożylnym podaniu midazolamu, analiza zależności stężenia w osoczu od czasu wykazuje jedną lub dwie oddzielne fazy dystrybucji. Objętość dystrybucji w fazie stacjonarnej mieści się w zakresie od 0,7 do 1,2 l/kg. Midazolam wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, sięgający 96-98%, z czego główną frakcją ulegającą wiązaniu są albuminy.³

Lek przenika przez różne bariery biologiczne, jednakże:

• Przechodzenie do płynu mózgowo-rdzeniowego odbywa się powoli i w nieznacznych ilościach
• Przenikanie przez łożysko u ludzi ma charakter powolny, z następowym przedostawaniem się do krążenia płodu
• W mleku kobiecym wykrywane są niewielkie ilości midazolamu⁴

Metabolizm

Midazolam podlega niemal całkowitej eliminacji na drodze biotransformacji. Frakcja metabolizowana w wątrobie wynosi 30-60%. Proces metabolizmu zachodzi głównie poprzez hydroksylację katalizowaną przez izozym cytochromu P4503A4.⁵

Głównym metabolitem wykrywanym zarówno w moczu, jak i osoczu jest alfa-hydroksymidazolam, którego stężenie w osoczu stanowi około 12% stężenia związku macierzystego. Metabolit ten wykazuje aktywność farmakologiczną, jednak po dożylnym podaniu midazolamu odpowiada jedynie w nieznacznym stopniu (około 10%) za całkowite działanie leku.⁶

Eliminacja

U zdrowych ochotników okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji wynosi 1,5 do 2,5 godzin. Klirens osoczowy kształtuje się na poziomie 300-500 ml/min. Lek jest wydalany głównie przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) w postaci alfa-hydroksymidazolamu sprzężonego z kwasem glukuronowym.⁷

Mniej niż 1% podanej dawki stwierdza się w moczu w postaci niezmienionej. Okres półtrwania alfa-hydroksymidazolamu w fazie eliminacji jest stosunkowo krótki i wynosi poniżej 60 minut. W przypadku podawania midazolamu we wlewie dożylnym, jego kinetyka eliminacji nie różni się od obserwowanej po podaniu pojedynczego wstrzyknięcia (bolus).⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka midazolamu podlega istotnym modyfikacjom w określonych populacjach pacjentów:

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów powyżej 60. roku życia obserwuje się znaczące wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji, który może być nawet czterokrotnie dłuższy w porównaniu do osób młodszych.⁹

Dzieci

Szybkość wchłaniania midazolamu po podaniu doodbytniczym u dzieci jest zbliżona do wartości obserwowanych u dorosłych, jednak biodostępność jest znacząco mniejsza i wynosi jedynie 5-18%. Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym oraz doodbytniczym jest krótszy u dzieci w wieku 3-10 lat (1-1,5 h) w porównaniu z osobami dorosłymi, co wynika ze zwiększonego klirensu metabolicznego występującego w tej grupie wiekowej.¹⁰

Noworodki

W populacji noworodków okres półtrwania w fazie eliminacji jest znacząco wydłużony i wynosi średnio 6-12 godzin. Prawdopodobną przyczyną jest niedojrzałość wątroby, co skutkuje zmniejszonym klirensem leku. Te różnice w farmakokinetyce należy uwzględnić podczas ustalania dawkowania.¹¹

Osoby otyłe

U osób otyłych średni okres półtrwania midazolamu jest dłuższy niż u osób o prawidłowej masie ciała (5,9 vs 2,3 godzin). Zjawisko to wiąże się ze zwiększeniem objętości dystrybucji o około 50%, gdy uwzględni się korektę względem całkowitej masy ciała. Należy podkreślić, że klirens midazolamu u osób otyłych nie różni się znacząco od wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową masą ciała.¹²

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z marskością wątroby obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji oraz zmniejszenie klirensu midazolamu w porównaniu do wartości stwierdzanych u zdrowych ochotników. Te zmiany w parametrach farmakokinetycznych mają istotne implikacje kliniczne.¹³

Pacjenci z niewydolnością nerek

W przeciwieństwie do pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, u osób z przewlekłą niewydolnością nerek okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji pozostaje zbliżony do wartości obserwowanych u zdrowych ochotników.¹⁴

Pacjenci w stanie krytycznym

W populacji pacjentów w stanie krytycznym okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji ulega znacznemu wydłużeniu – nawet sześciokrotnemu w porównaniu do zdrowych osób. Należy to uwzględnić przy stosowaniu długotrwałych wlewów leku w ramach sedacji.¹⁵

Pacjenci z niewydolnością serca

Zastoinowa niewydolność serca również wpływa na farmakokinetykę midazolamu, powodując wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu do wartości stwierdzanych u zdrowych ochotników. Fakt ten wymaga dostosowania dawkowania i monitorowania klinicznego pacjenta.¹⁶