Interakcje leku
Midanium 1 mg/ml

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Midazolam wchodzi w interakcje z wieloma lekami i substancjami, co wynika głównie z jego metabolizmu zachodzącego za pośrednictwem enzymu CYP3A4. Substancje hamujące i pobudzające ten enzym mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie midazolamu w osoczu oraz modyfikować jego działanie, co często wymaga dostosowania dawkowania.¹

Interakcje farmakokinetyczne

Interakcje farmakokinetyczne z substancjami modulującymi aktywność CYP3A4 są bardziej nasilone po doustnym podaniu midazolamu niż po podaniu dożylnym. Wynika to z faktu, że enzymy CYP3A4 występują również w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym zmianie ulega zarówno klirens, jak i biodostępność leku, podczas gdy po podaniu parenteralnym zmienia się głównie klirens.²

Po dożylnym podaniu jednorazowej dawki midazolamu, inhibicja CYP3A4 wpływa głównie na wydłużenie czasu działania leku, natomiast maksymalne działanie zmienia się w niewielkim stopniu. Jednak przy długotrwałym podawaniu midazolamu w obecności inhibitorów CYP3A4 zwiększeniu ulega zarówno nasilenie, jak i czas działania leku.³

W przypadku podania doodbytniczego midazolamu interakcje są prawdopodobnie mniej nasilone niż po podaniu doustnym, ze względu na ominięcie przewodu pokarmowego. Z kolei podanie domięśniowe nie wykazuje istotnych różnic w porównaniu z podaniem dożylnym pod względem modulacji CYP3A4.⁴

Podczas stosowania midazolamu zaleca się szczególną ostrożność i monitorowanie efektu klinicznego oraz czynności życiowych pacjenta. Nawet jednorazowe podanie inhibitorów CYP3A4 wraz z midazolamem może spowodować silniejsze i przedłużone działanie leku. Podawanie dużych dawek midazolamu lub długotrwałe podawanie we wlewie pacjentom otrzymującym silnie działające inhibitory CYP3A4 (np. podczas hospitalizacji w oddziałach intensywnej opieki medycznej) może prowadzić do długotrwałego działania nasennego, opóźnionego wybudzania i depresji oddechowej, co wymaga korekty dawkowania.⁵

W przypadku induktorów CYP3A4 należy pamiętać, że proces indukcji rozwija się stopniowo przez kilka dni, osiągając maksymalne działanie, a następnie przez kilka dni stopniowo zanika. Krótkotrwałe stosowanie substancji indukującej wiąże się z mniejszym prawdopodobieństwem wystąpienia istotnych interakcji. Jednak nawet po krótkotrwałym zastosowaniu silnego induktora nie można wykluczyć znaczącej indukcji enzymatycznej.⁶

Nie ma pewnych danych, czy midazolam wpływa na farmakokinetykę innych leków.⁷

Leki hamujące CYP3A

Leki przeciwgrzybicze (azole)

Ketokonazol zwiększa stężenie midazolamu podanego dożylnie 5-krotnie, a okres półtrwania około 3-krotnie. Jednoczesne podawanie midazolamu i ketokonazolu powinno odbywać się w oddziałach intensywnej opieki medycznej lub podobnych jednostkach, gdzie możliwe jest monitorowanie pacjenta i podjęcie odpowiednich działań w przypadku wystąpienia depresji oddechowej lub przedłużającej się sedacji. Należy rozważyć nierównomierne dawkowanie oraz korektę dawki, szczególnie przy podawaniu dożylnym więcej niż jednorazowej dawki midazolamu.⁸

Podobne zalecenia dotyczą również innych azolowych leków przeciwgrzybiczych, choć w ich przypadku odnotowywano mniejsze działanie sedatywne:⁹

• Worykonazol zwiększa 3-krotnie ekspozycję na midazolam podany dożylnie oraz prawie 3-krotnie wydłuża jego okres półtrwania w fazie eliminacji.¹⁰
• Flukonazol i itrakonazol zwiększają 2-3-krotnie stężenie midazolamu podanego dożylnie, jednocześnie wydłużając końcowy okres półtrwania odpowiednio 1,5-krotnie dla flukonazolu i 2,4-krotnie dla itrakonazolu.¹¹
• Pozakonazol zwiększa około 2-krotnie stężenie midazolamu podanego dożylnie w osoczu.¹²

Należy zaznaczyć, że po podaniu doustnym midazolamu w połączeniu z ketokonazolem, itrakonazolem lub worykonazolem, ekspozycja na midazolam zwiększa się znacznie bardziej niż przy podaniu dożylnym. Midazolam w postaci roztworu do wstrzykiwań nie jest jednak wskazany do stosowania doustnego.¹³

Antybiotyki makrolidowe

• Erytromycyna zwiększa stężenie midazolamu podanego dożylnie około 1,6-2-krotnie, co wiąże się z 1,5-1,8-krotnym zwiększeniem okresu półtrwania midazolamu.¹⁴
• Klarytromycyna zwiększa stężenie midazolamu w osoczu ponad 2,5-krotnie, co jest związane z 1,5-2-krotnym zwiększeniem okresu półtrwania midazolamu.¹⁵
• Roksytromycyna – brak danych dotyczących interakcji z midazolamem podawanym dożylnie. Po podaniu midazolamu w tabletkach zaobserwowano niewielki wpływ na końcowy okres półtrwania (zwiększenie o 30%), co sugeruje, że wpływ roksytromycyny na midazolam podany dożylnie może być nieznaczny.¹⁶

Inhibitory proteazy HIV

Jednoczesne podawanie midazolamu z inhibitorami proteazy HIV może spowodować znaczne zwiększenie stężenia midazolamu. Po podaniu midazolamu dożylnie z rytonawirem połączonym z lopinawirem, stężenie midazolamu w osoczu zwiększa się 5,4-krotnie, przy jednoczesnym podobnym wydłużeniu końcowego okresu półtrwania.¹⁷

W przypadku parenteralnego podawania midazolamu z inhibitorami proteazy HIV, postępowanie powinno być analogiczne jak przy jednoczesnym stosowaniu z azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, zwłaszcza ketokonazolem.¹⁸

W przypadku stosowania midazolamu doustnie, spodziewane stężenie w osoczu przy jednoczesnym podawaniu inhibitorów proteazy HIV może być znacząco większe, dlatego nie należy łączyć tych leków.¹⁹

Leki blokujące kanał wapniowy

Diltiazem podany w jednorazowej dawce zwiększa stężenie dożylnie podanego midazolamu w osoczu o około 25% i przedłuża końcowy okres półtrwania o 43%.²⁰

W przypadku podania doustnego, werapamil i diltiazem zwiększają stężenie midazolamu w osoczu odpowiednio 3- i 4-krotnie, a końcowy okres półtrwania midazolamu zwiększa się odpowiednio o 41% i 49%.²¹

Inne leki i ziołowe produkty lecznicze

• Atorwastatyna wykazuje 1,4-krotne zwiększenie stężenia midazolamu podanego dożylnie w porównaniu do grupy kontrolnej.²²
• Nefazodon zwiększa stężenie midazolamu podanego doustnie 4,6-krotnie ze zwiększeniem końcowego okresu półtrwania 1,6-krotnie.²³
• Aprepitant zwiększa w sposób zależny od dawki stężenie doustnie podanego midazolamu w osoczu – 3,3-krotnie przy dawce 80 mg/dzień, co wiąże się z dwukrotnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania.²⁴

Leki pobudzające CYP3A

Ryfampicyna podawana w dawce 600 mg na dobę przez 7 dni zmniejsza stężenie dożylnie podanego midazolamu w osoczu o około 60%, a końcowy okres półtrwania o około 50-60%.²⁵ W przypadku midazolamu podawanego doustnie, ryfampicyna zmniejsza jego stężenie w osoczu aż o 96% u zdrowych ochotników, niemal całkowicie znosząc efekt psychomotoryczny leku.²⁶

Karbamazepina i fenytoina podawane wielokrotnie powodują zmniejszenie stężenia midazolamu podanego doustnie nawet o 90% i skrócenie końcowego okresu półtrwania o 60%.²⁷

Efawirenz powoduje 5-krotne zwiększenie stosunku stężenia α-hydroksymidazolamu (metabolitu midazolamu powstającego pod wpływem CYP3A4) do stężenia midazolamu, co potwierdza jego działanie pobudzające CYP3A4.²⁸

Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) – produkty zawierające wyciąg z dziurawca zmniejszają stężenie midazolamu w osoczu o około 20-40%, jednocześnie skracając końcowy okres półtrwania o około 15-17%. W zależności od rodzaju wyciągu, działanie pobudzające na CYP3A4 może być różne.²⁹

Interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne podawanie midazolamu z innymi środkami o działaniu sedatywnym/nasennym oraz hamującym ośrodkowy układ nerwowy, w tym z alkoholem, może prowadzić do nasilenia sedacji i depresji oddechowej.³⁰

Do leków tych należą:

• Leki opioidowe (stosowane jako przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub w leczeniu zastępczym)
• Leki przeciwpsychotyczne
• Inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne
• Barbiturany
• Propofol
• Ketamina
• Etomidat
• Leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym
• Przeciwhistaminowe blokujące receptory H1 starszej generacji
• Działające ośrodkowo leki przeciwnadciśnieniowe³¹

Interakcje z opioidami

Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne stosowanie midazolamu z lekami opioidowymi. Takie połączenie zwiększa ryzyko wystąpienia sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu ze względu na addytywne działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy. W przypadku konieczności takiego leczenia skojarzonego należy ograniczyć dawkę leku i czas trwania terapii.³²

Interakcje z alkoholem

Alkohol znacząco nasila działanie uspokajające midazolamu. Spożywanie alkoholu przez osoby, u których zastosowano midazolam, jest przeciwwskazane.³³

Mechanizm interakcji midazolamu z alkoholem opiera się na synergistycznym wpływie na ośrodkowy układ nerwowy. Połączenie tych substancji prowadzi do:

• Znacznego nasilenia działania sedatywnego i uspokajającego
• Pogłębienia depresji oddechowej
• Zwiększonego ryzyka utraty przytomności
• Zaburzeń psychomotorycznych
• Pogorszenia zdolności poznawczych
• Wydłużenia czasu reakcji

Nawet niewielkie ilości alkoholu mogą wchodzić w niebezpieczne interakcje z midazolamem, dlatego należy bezwzględnie unikać ich łącznego stosowania. Pacjenci powinni być poinformowani o zakazie spożywania napojów alkoholowych przed, w trakcie i przez co najmniej 24 godziny po zastosowaniu midazolamu.

Interakcje ze znieczulającymi

Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych anestetyków stosowanych w znieczuleniu ogólnym.³⁴ Efekt ten może być korzystny klinicznie, ponieważ pozwala na stosowanie mniejszych stężeń anestetyków wziewnych, co może zmniejszać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z ich stosowaniem.

Tabela interakcji midazolamu