Mechanizm działania mesalazyny

Mezavant zawiera substancję czynną mesalazynę (kwas 5-aminosalicylowy), należącą do grupy farmakoterapeutycznej kwasu aminosalicylowego i podobnych substancji (kod ATC: A07E C02). Mechanizm działania mesalazyny nie został w pełni poznany, jednak dostępne dane wskazują, że wywiera ona miejscowe działanie przeciwzapalne na komórki nabłonka okrężnicy.¹

U pacjentów z przewlekłymi chorobami zapalnymi jelit produkcja metabolitów kwasu arachidonowego przez błonę śluzową jest zwiększona, zarówno na drodze cyklooksygenazy, jak i lipooksygenazy. Mesalazyna może łagodzić stan zapalny poprzez blokowanie cyklooksygenazy i hamowanie produkcji prostaglandyny w okrężnicy.²

Ponadto wykazano, że mesalazyna posiada zdolność hamowania aktywności czynnika jądrowego kappa B (NFкB), co prowadzi do zahamowania produkcji kluczowych cytokin prozapalnych.³

Zgodnie z najnowszymi hipotezami, zaburzenie funkcjonowania receptorów jądrowych PPAR-γ (forma γ receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów) może mieć związek z patogenezą wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Badania pokazują, że agoniści receptora PPAR-γ są skuteczni w terapii wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, a zgromadzone dowody sugerują, że w mechanizmie działania mesalazyny mogą pośredniczyć właśnie receptory PPAR-γ.⁴

Formulacja i system uwalniania

Tabletka produktu Mezavant zawiera 1,2 g mesalazyny w innowacyjnym systemie MMX (multi-matrix system). Ta zaawansowana formulacja zawiera rdzeń powleczony specjalnymi kopolimerami kwasu metakrylowego i metylu metakrylanu w stosunku 1:1 oraz 1:2. Powłoka ta została zaprojektowana w celu opóźnienia uwalniania mesalazyny do momentu ekspozycji na środowisko o pH około 7, co zapewnia dostarczenie substancji czynnej do odpowiedniego odcinka jelita grubego.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne u dorosłych

Skuteczność kliniczna produktu Mezavant została potwierdzona w dwóch identycznie zaprojektowanych badaniach klinicznych fazy III, kontrolowanych placebo (SPD476-301 i SPD476-302). W badaniach tych uczestniczyło łącznie 623 losowo wybranych pacjentów z aktywnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego o nasileniu łagodnym do umiarkowanego.⁶

Wykazano, że Mezavant podawany w dawkach 2,4 g/dobę oraz 4,8 g/dobę wraz z posiłkiem cechuje się statystycznie istotną wyższą skutecznością w porównaniu do placebo. Skuteczność mierzono na podstawie odsetka pacjentów, u których osiągnięto remisję wrzodziejącego zapalenia jelita grubego po 8 tygodniach leczenia.⁷

W badaniach wykorzystano Wskaźnik Aktywności Wrzodziejącego Zapalenia Jelita Grubego (ang. Ulcerative Colitis Disease Activity Index, UC-DAI), gdzie remisję zdefiniowano jako wynik ≤ 1, z wynikiem równym 0 dla krwawienia z odbytnicy, częstości oddawania stolca i przynajmniej jednopunktowym obniżeniem wyniku sigmoidoskopii w stosunku do wyniku wyjściowego.⁸

W badaniu SPD476-302 jako wewnętrzną grupę porównawczą zastosowano mesalazynę o zmodyfikowanym uwalnianiu zależnym od pH 7, w dawce 2,4 g na dobę (0,8 g, 3 razy na dobę).⁹

Wyniki badań klinicznych

<sup data-drug="Mezavant" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie SPD476-301 (n=262): Placebo: % pacjentów w remisji 12,9 Mezavant 2,4 g na dobę w dwóch podzielonych dawkach: % pacjentów w remisji 34,1* Mezavant 4,8 g na dobę, raz na dobę: % pacjentów w remisji 29,2* Badanie SPD476-302 (n=341): Placebo: % pacjentów w remisji 22,1 Mezavant 2,4 g na dobę, raz na dobę: % pacjentów w remisji 40,5* Mezavant 4,8 g na dobę, raz na dobę: % pacjentów w remisji 41,2* Mesalazyna o zmodyfikowanym uwalnianiu zależnym od pH 7, w dawce 2,4 g na dobę, w trzech podzielonych dawkach: % pacjentów w remisji 32,6 NS: W oparciu o grupę z zamiarem leczenia (ITT, ang. intent-to-treat); * Statystyczna różnica w stosunku do placebo (p 0,05)”>10

Badania kliniczne u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Mezavant oceniono także w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu fazy III metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych. Badanie przeprowadzono w populacji 107 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 5 do 17 lat z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego o przebiegu łagodnym do umiarkowanego.¹¹

Badanie składało się z dwóch faz:

• Faza leczenia ostrego (DBA – Double-Blind Acute)
• Faza leczenia podtrzymującego (DBM – Double-Blind Maintenance)

Uczestnicy otrzymywali mesalazynę w dawce niskiej lub wysokiej, obliczonej na podstawie masy ciała w czterech przedziałach wagowych: ^{23 kg do ≤ 35 kg (n = 9), > 35 kg do ≤ 50 kg (n = 29) oraz > 50 kg do ≤ 90 kg (n = 66).”>12}

• 18 kg do ≤ 23 kg (n = 3)
• > 23 kg do ≤ 35 kg (n = 9)
• > 35 kg do ≤ 50 kg (n = 29)
• > 50 kg do ≤ 90 kg (n = 66)

Dawkowanie mesalazyny określono następująco:¹³

• Dawka niska: od 900 mg/dobę do 2400 mg/dobę
• Dawka wysoka: od 1800 mg/dobę do 4800 mg/dobę

Skutki kliniczne stosowania tabletek zawierających 1200 mg mesalazyny oceniono u 66 uczestników o masie ciała > 50 kg do ≤ 90 kg w wieku od 10 do 17 lat. ^{50 kg do ≤ 90 kg w wieku od 10 do 17 lat.”>14}

Pierwszorzędowy punkt końcowy w obu fazach badania zdefiniowano jako odpowiedź kliniczną. Odpowiedź kliniczną określono przy użyciu częściowego Wskaźnika Aktywności Wrzodziejącego Zapalenia Jelita Grubego (UC-DAI), jako częściowy wynik ≤ 1, z wynikiem równym 0 dla krwawienia z odbytnicy i ≤ 1 dla częstości oddawania stolca oraz PGA = 0.¹⁵

W fazie leczenia ostrego (DBA), po 8 tygodniach podwójnie zaślepionego leczenia, odpowiedź kliniczną uzyskano u:¹⁶

• 37% uczestników w grupie otrzymującej niską dawkę
• 65,4% uczestników w grupie otrzymującej wysoką dawkę

W podgrupie pacjentów o masie ciała > 50 kg do ≤ 90 kg, którzy otrzymywali tabletki zawierające 1200 mg mesalazyny, wskaźniki odpowiedzi w 8. tygodniu wyniosły: ^{50 kg do ≤ 90 kg, którzy otrzymywali tabletki zawierające 1200 mg mesalazyny.”>17}

• 50,0% w grupie niskiej dawki
• 56,3% w grupie wysokiej dawki

W fazie leczenia podtrzymującego (DBM) odpowiedź kliniczną po 26 tygodniach uzyskano u:¹⁸

• 54,8% uczestników w grupie przyjmującej niską dawkę
• 53,3% uczestników przyjmujących wysoką dawkę

W podgrupie pacjentów o masie ciała > 50 kg do ≤ 90 kg, którzy otrzymywali tabletki zawierające 1200 mg mesalazyny, wskaźnik odpowiedzi w 26. tygodniu wyniósł 50% w obu grupach dawkowania. ^{50 kg do ≤ 90 kg, którzy otrzymywali tabletki zawierające 1200 mg mesalazyny.”>19}

Należy zauważyć, że przeprowadzone badanie nie pozwoliło na jednoznaczną ocenę różnic w skuteczności pomiędzy stosowaniem niskiej i wysokiej dawki mesalazyny u dzieci i młodzieży.²⁰