Właściwości farmakokinetyczne
Mezavant 1200 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Mezavant

Mezavant, zawierający jako substancję czynną mesalazynę (5-ASA) w dawce 1200 mg w postaci tabletek dojelitowych o przedłużonym uwalnianiu, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi. Mechanizm działania mesalazyny nie został w pełni poznany, ale uważa się, że działa głównie miejscowo, więc skuteczność kliniczna leku nie koreluje bezpośrednio z jego profilem farmakokinetycznym. Głównym szlakiem klirensu mesalazyny jest metabolizm do farmakologicznie nieaktywnego kwasu N-acetylo-5-aminosalicylowego (N-Ac-5-ASA).¹

Wchłanianie

Badania gamma-scyntygraficzne wykazały, że pojedyncza dawka 1,2 g mesalazyny szybko przechodzi w postaci niezmienionej przez górny odcinek przewodu pokarmowego u zdrowych ochotników będących na czczo. Obrazowanie scyntygraficzne pozwoliło zobrazować drogę znakowanego radioaktywnie znacznika przez okrężnicę, potwierdzając rozprzestrzenianie się mesalazyny w tej części układu trawiennego. Całkowity rozpad i eliminacja leku następuje po około 17,4 godziny.²

Całkowite wchłanianie mesalazyny z produktu leczniczego w dawce 2,4 g lub 4,8 g, podawanego raz na dobę przez 14 dni zdrowym ochotnikom, wynosiło około 21-22% podanej dawki.³

W badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki u zdrowych ochotników na czczo (dawki 1,2 g, 2,4 g i 4,8 g), mesalazyna była wykrywalna w osoczu po 2 godzinach (mediana), a maksymalne stężenie osiągała po 9-12 godzinach (mediana), w zależności od dawki. Parametry farmakokinetyczne wykazywały dużą zmienność międzyosobniczą. Ogólnoustrojowa ekspozycja na mesalazynę, mierzona jako pole pod krzywą (AUC) zależności stężenia w osoczu od czasu, była proporcjonalna do dawki w zakresie 1,2-4,8 g. Maksymalne stężenie mesalazyny w osoczu (Cmax) wzrastało proporcjonalnie dla dawek 1,2-2,4 g, natomiast przy zwiększeniu dawki z 2,4 g do 4,8 g wzrost był mniejszy niż proporcjonalny. Po normalizacji dawki do 4,8 g, Cmax stanowiło średnio 74% wartości dla dawki 2,4 g, bazując na średnich geometrycznych.⁴

W badaniach farmakokinetycznych po podaniu jednorazowym i wielokrotnym u 56 zdrowych ochotników, którzy otrzymywali mesalazynę w dawkach 2,4 g i 4,8 g podczas standardowego posiłku, mesalazyna była wykrywalna w osoczu po 4 godzinach, osiągając maksymalne stężenie przed upływem 8 godzin od podania pojedynczej dawki. W stanie stacjonarnym (osiąganym zwykle po 2 dniach podawania), kumulacja 5-ASA dla dawek 2,4 g i 4,8 g była 1,1-1,4-krotnie większa niż oczekiwana na podstawie farmakokinetyki pojedynczej dawki.⁵

Podanie pojedynczej dawki mesalazyny 4,8 g z wysokotłuszczowym posiłkiem skutkowało dalszym opóźnieniem wchłaniania – stężenia mesalazyny w osoczu były wykrywalne po około 4 godzinach od podania dawki. Jednakże, wysokotłuszczowe posiłki zwiększały narażenie ogólnoustrojowe na mesalazynę (średnie Cmax o 91%; średnia wartość AUC o 16%) w porównaniu do wyników uzyskanych na czczo. W badaniach klinicznych III fazy mesalazyna była podawana z jedzeniem.⁶

W badaniach farmakokinetycznych po podaniu jednorazowym 71 zdrowym ochotnikom różnej płci i wieku [28 młodym (18-35 lat); 28 w podeszłym wieku (65-75 lat) i 15 w podeszłym wieku (>75 lat)] na czczo dawki 4,8 g mesalazyny, stwierdzono korelację między wiekiem a ekspozycją na lek. Im badany był starszy, tym większe ogólnoustrojowe narażenie (do około 2 razy w odniesieniu do AUC0-t, AUC0-∞ i Cmax) na mesalazynę i jej metabolit – kwas N-acetylo-5-aminosalicylowy, ale wiek pacjenta nie wpływał na odsetek wchłoniętej mesalazyny. Również eliminacja mesalazyny z organizmu była wolniejsza u starszych badanych, przy czym obserwowano duże zróżnicowanie międzyosobnicze. Ogólnoustrojowa ekspozycja u poszczególnych badanych była odwrotnie skorelowana z czynnością nerek, ocenianą na podstawie szacunkowego klirensu kreatyniny. ^{75 lat)] na czczo dawkę 4,8 g mesalazyny. Stwierdzono, że im badany był starszy, tym większe ogólnoustrojowe narażenie (do około 2 razy w odniesieniu do AUC0-t, AUC0-∞ i Cmax) na mesalazynę i jej metabolit – kwas N-acetylo-5-aminosalicylowy, ale wiek pacjenta nie wpływał na odsetek wchłoniętej mesalazyny. Im badany był starszy, tym wolniejsza eliminacja mesalazyny z organizmu, przy czym obserwowano duże zróżnicowanie pomiędzy badanymi. Ogólnoustrojowa ekspozycja u poszczególnych badanych była odwrotnie skorelowana z czynnością nerek, którą oceniano na podstawie szacunkowego klirensu kreatyniny.”>7}

Dystrybucja

Po podaniu Mezavant profil dystrybucji mesalazyny jest przypuszczalnie taki sam jak w przypadku innych produktów leczniczych zawierających mesalazynę. Mesalazyna ma stosunkowo niski poziom dystrybucji, około 18 L, co potwierdza minimalną penetrację pozanaczyniową leku dostępnego ogólnoustrojowo. 43% mesalazyny i 78-83% N-acetylo-5-aminosalicylanu wiąże się z białkami osocza, jeżeli stężenie w osoczu in vitro wynosi odpowiednio do 2,5 μg/mL i do 10 μg/mL.⁸

Metabolizm

Jedynym głównym metabolitem mesalazyny jest kwas N-acetylo-5-aminosalicylowy, który jest farmakologicznie nieaktywny. Jego powstawanie związane jest z aktywnością N-acetylotransferazy-1 (NAT-1) w wątrobie i w cytozolu komórek nabłonka jelita.⁹

Eliminacja

Eliminacja wchłoniętej mesalazyny zachodzi głównie przez nerki, po zmetabolizowaniu do kwasu N-acetylo-5-aminosalicylowego (acetylacji). Jednakże macierzysty lek jest również w ograniczonym stopniu wydalany z moczem. Przy wchłonięciu dawki rzędu 21-22%, w stanie stabilnym po 24 godzinach mniej niż 8% zostało wydalone w niezmienionej formie w moczu, w porównaniu z ponad 13% wydalaniem dla kwasu N-acetylo-5-aminosalicylowego. Obserwowany średni okres półtrwania mesalazyny i jej głównego metabolitu po podaniu 2,4 g i 4,8 g mesalazyny, wynosił średnio 7-9 godzin dla mesalazyny i 8-12 godzin dla metabolitu.¹⁰

U pacjentów dorosłych średni klirens nerkowy (CLR) dla pojedynczych dawek wynosił 1,8 L/godz. dla dawki 2,4 g i 2,9 L/godz. dla dawki 4,8 g. W dniu 14. dla dawek wielokrotnych wartość ta była nieznacznie wyższa: 5,5 L/godz. oraz 6,4 L/godz. dla dawek 2,4 g/dobę i 4,8 g/dobę. Średni klirens nerkowy metabolitu był wyższy i wynosił około 12-15 L/godz. zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i dawek wielokrotnych mesalazyny w ilości 2,4 g/dobę oraz 4,8 g/dobę.¹¹

U dzieci i młodzieży średni klirens nerkowy 5-ASA w stanie stacjonarnym wynosił około 5,0-6,5 L/godz. (83-108 mL/min), co jest wartością podobną do obserwowanej u dorosłych ochotników. Zaobserwowano trend w postaci zmniejszania się CLR wraz ze zwiększeniem dawki, a poszczególne dane szacunkowe CLR wykazywały dużą zmienność. Średni CLR dla N-Ac-5-ASA wyniósł 10,0-16,2 L/godz. (166-270 mL/min), z tendencją do zmniejszania się wraz ze zwiększaniem dawki.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Brak dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki mesalazyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ekspozycja ogólnoustrojowa na mesalazynę wzrastała do dwóch razy u badanych osób w podeszłym wieku (>65 lat, z przeciętnym klirensem kreatyninowym wynoszącym 68-76 mL/min) w stosunku do młodszych badanych dorosłych (18-35 lat, przeciętny klirens kreatyninowy 124 mL/min), po podaniu pojedynczej dawki 4,8 g mesalazyny. ^{65 lat, z przeciętnym klirensem kreatyninowym wynoszącym 68 – 76 mL/min) w stosunku do młodszych badanych dorosłych (18 – 35 lat, przeciętny klirens kreatyninowy 124 mL/min), po podaniu pojedynczej dawki 4,8 g mesalazyny.”>13}

Zaburzenia czynności nerek

Ekspozycja ogólnoustrojowa u poszczególnych badanych była odwrotnie skorelowana z czynnością nerek, ocenianą na podstawie szacowanego klirensu kreatyninowego.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie prowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych u osób w podeszłym wieku. W praktyce klinicznej należy rozważyć potencjalny wpływ wieku na bezpieczeństwo stosowania mesalazyny. Szczególnie ważne jest to u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u których w związku ze zmniejszeniem współczynnika eliminacji i zwiększeniem ogólnoustrojowego stężenia mesalazyny, istnieje ryzyko wystąpienia nefrotoksycznych reakcji niepożądanych.¹⁵

Różnice między płciami

W badaniach klinicznych mesalazyny wartość AUC dla mesalazyny w osoczu była dwukrotnie wyższa u kobiet niż u mężczyzn.¹⁶

Różnice etniczne

W oparciu o ograniczone dane farmakokinetyczne, farmakokinetyka 5-ASA i N-Ac-5-ASA jest porównywalna pomiędzy badanymi rasy kaukaskiej i badanymi pochodzenia latynoskiego.¹⁷