Właściwości farmakokinetyczne memantyny

Memantyna, substancja czynna produktu leczniczego Memigmin w postaci tabletek powlekanych, wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jej zachowanie w organizmie. Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg memantyny chlorowodorku, co odpowiada 8,31 mg memantyny. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną substancji aktywnej tego produktu leczniczego.¹

Proces wchłaniania

Biodostępność memantyny po podaniu doustnym jest bardzo wysoka i wynosi około 100%, co oznacza, że praktycznie cała dawka substancji czynnej podanej doustnie wchłania się do krwiobiegu. Maksymalne stężenie w osoczu (Tmax) osiągane jest stosunkowo późno, między 3 a 8 godziną od podania leku. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, nie wykazano, aby pokarm miał wpływ na wchłanianie memantyny, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.²

Dystrybucja w organizmie

Przy stosowaniu memantyny w dawkach dobowych 20 mg, stężenie leku w osoczu osiąga stan równowagi w zakresie od 70 ng/ml do 150 ng/ml (0,5-1 μmol). Należy zwrócić uwagę na znaczną zmienność osobniczą w tym zakresie, co może mieć implikacje kliniczne odnośnie indywidualizacji dawkowania.

Badania farmakokinetyczne wykazały, że przy dawkach dobowych od 5 mg do 30 mg, obliczona średnia wartość współczynnika rozdziału płyn mózgowo-rdzeniowy / osocze wynosi 0,52, co świadczy o zdolności memantyny do penetracji przez barierę krew-mózg. Objętość dystrybucji memantyny jest stosunkowo duża i wynosi około 10 l/kg masy ciała, co wskazuje na dobrą dystrybucję leku w tkankach organizmu.

Memantyna wiąże się z białkami osocza w umiarkowanym stopniu – około 45% substancji czynnej występuje w formie związanej, co oznacza, że ponad połowa krążącej memantyny występuje w postaci wolnej (niezwiązanej z białkami).³

Metabolizm memantyny

Istotną cechą farmakokinetyczną memantyny jest fakt, że około 80% substancji czynnej występuje w krążeniu w postaci niezmienionej. Oznacza to, że memantyna w niewielkim stopniu podlega przemianom metabolicznym, co zmniejsza ryzyko interakcji metabolicznych z innymi lekami.

Wśród metabolitów memantyny zidentyfikowano następujące związki:

• N-3,5-dimetylogludantan
• mieszanina izomerów 4- i 6-hydroksymemantyny
• 1-nitrozo-3,5-dimetyloadamantan

Z punktu widzenia klinicznego istotne jest, że żaden z wymienionych metabolitów nie wykazuje działania antagonistycznego w stosunku do receptora NMDA, czyli nie posiada aktywności farmakologicznej charakterystycznej dla związku macierzystego.

W badaniach in vitro nie stwierdzono udziału układu enzymatycznego cytochromu P450 w przemianach metabolicznych memantyny, co również zmniejsza prawdopodobieństwo interakcji z lekami metabolizowanymi przez ten układ enzymatyczny.⁴

Eliminacja z organizmu

W badaniu z użyciem znakowanej radioaktywnie memantyny podawanej doustnie, odzyskano średnio 84% podanej dawki w ciągu 20 dni, z czego ponad 99% zostało wydalone przez nerki. Dane te wskazują, że wydalanie nerkowe jest główną drogą eliminacji memantyny z organizmu.⁵

Eliminacja memantyny jest procesem jednowykładniczym, a końcowy okres półtrwania (T1/2) wynosi od 60 do 100 godzin, co oznacza stosunkowo długi czas eliminacji leku z organizmu. U ochotników z prawidłową czynnością nerek, całkowity klirens memantyny (Clcałk) wynosi 170 ml/min/1,73 m².

Klirens nerkowy jest po części efektem wydalania kanalikowego. W nerkach zachodzi również proces wchłaniania zwrotnego z kanalików, prawdopodobnie przy udziale białek uczestniczących w transporcie kationów.

Szczególną uwagę należy zwrócić na fakt, że w przypadku alkalizacji moczu szybkość wydalania memantyny przez nerki może ulec 7-9-krotnemu zwolnieniu. Do alkalizacji moczu może dojść w następstwie:

• drastycznych zmian diety, np. zmiany diety mięsnej na wegetariańską
• przyjmowania dużych ilości leków zobojętniających treść żołądkową

Powyższe czynniki mogą znacząco wpływać na farmakokinetykę memantyny, prowadząc do zwiększenia jej stężenia w organizmie.⁶

Liniowe właściwości farmakokinetyczne

Badania przeprowadzone u ochotników wykazały liniową farmakokinetykę memantyny w zakresie dawek od 10 mg do 40 mg. Oznacza to, że wzrost dawki leku prowadzi do proporcjonalnego wzrostu jego stężenia w osoczu, co jest korzystne z klinicznego punktu widzenia, ponieważ umożliwia przewidywanie stężeń leku przy zmianie dawkowania.⁷

Zależności farmakokinetyczne/farmakodynamiczne

Przy dawkowaniu memantyny 20 mg na dobę, stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga wartość stałej hamowania (ki), która w korze płatów czołowych ludzkiego mózgu wynosi dla memantyny 0,5 μmol. Ta zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna wskazuje, że przy zalecanym dawkowaniu lek osiąga stężenia terapeutyczne w ośrodkowym układzie nerwowym, zapewniające skuteczne działanie jako antagonista receptora NMDA.⁸

Tabela podsumowująca właściwości farmakokinetyczne