Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Melkart Duo

Melkart Duo jest złożonym produktem leczniczym zawierającym dwie substancje czynne: wildagliptynę i metforminę. Dostępny jest w dwóch mocach: 50 mg + 850 mg oraz 50 mg + 1000 mg w postaci tabletek powlekanych. Właściwości farmakokinetyczne obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji obu substancji czynnych, zarówno w postaci produktu złożonego, jak i poszczególnych składników.¹

Biorównoważność i wpływ pokarmu na produkt złożony

Wykazano biorównoważność pomiędzy produktem złożonym zawierającym wildagliptynę i metforminę o trzech mocach (50 mg + 500 mg, 50 mg + 850 mg i 50 mg + 1000 mg) a połączeniem tabletek zawierających wildagliptynę i tabletek zawierających metforminy chlorowodorek w analogicznych dawkach.²

Pokarm nie wpływa na zakres i szybkość wchłaniania wildagliptyny z produktu złożonego. Natomiast w przypadku metforminy, przyjmowanie leku z pokarmem prowadzi do zmniejszenia wartości Cmax o 26%, AUC o 7% oraz opóźnienia czasu Tmax z 2 do 4 godzin przy dawce 50 mg/1000 mg.³

Właściwości farmakokinetyczne wildagliptyny

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo wildagliptyna jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenia w osoczu obserwuje się już po 1,7 godziny. Spożycie pokarmu nieznacznie opóźnia czas uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu do 2,5 godziny, jednak nie wpływa na całkowitą ekspozycję na produkt leczniczy (AUC). Podanie wildagliptyny z pokarmem powoduje zmniejszenie wartości Cmax o 19% w porównaniu do dawkowania na czczo, jednak ta zmiana nie ma znaczenia klinicznego.⁴

Całkowita biodostępność wildagliptyny jest wysoka i wynosi 85%, co oznacza, że lek może być podawany niezależnie od posiłków.⁵

Dystrybucja

Wildagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (9,3%) i jest równomiernie rozmieszczana w osoczu i krwinkach czerwonych. Średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (Vss) wynosi 71 litrów, co wskazuje na dystrybucję poza naczynia.⁶

Metabolizm

U ludzi znaczna część dawki wildagliptyny, 69%, podlega metabolizmowi. Główny metabolit (LAY 151) jest farmakologicznie nieaktywny i powstaje w wyniku hydrolizy grupy cyjanowej. Metabolit ten stanowi 57% dawki, a kolejnym metabolitem jest produkt hydrolizy amidu (4% dawki).⁷

Na podstawie badania in vivo na szczurach z niedoborem DPP-4 stwierdzono, że peptydaza dipeptydylowa IV (DPP-4) częściowo przyczynia się do hydrolizy wildagliptyny. Wildagliptyna nie jest metabolizowana za pośrednictwem enzymów CYP 450 w wymiernych ilościach. Dlatego należy oczekiwać, że klirens metaboliczny wildagliptyny nie będzie zależał od jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych będących inhibitorami i (lub) induktorami CYP 450.⁸

Badania in vitro wykazały, że wildagliptyna nie hamuje i nie indukuje aktywności enzymów CYP 450. Dlatego istnieje małe prawdopodobieństwo, by wildagliptyna miała wpływ na klirens metaboliczny jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4/5.⁹

Eliminacja

Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej ¹⁴C, około 85% dawki jest wydalane z moczem, a 15% – z kałem. Po podaniu doustnym 23% dawki wildagliptyny w postaci niezmienionej jest wydalane przez nerki.¹⁰

Po dożylnym podaniu wildagliptyny osobom zdrowym, całkowity klirens osoczowy i nerkowy wyniósł odpowiednio 41 i 13 l/h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi w przybliżeniu 2 godziny. Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu doustnym wynosi w przybliżeniu 3 godziny.¹¹

Liniowość lub nieliniowość

Wartości Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększają się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych, co wskazuje na farmakokinetykę liniową wildagliptyny.¹²

Charakterystyka pacjentów stosujących wildagliptynę

Płeć: Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny pomiędzy zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od płci.¹³

Wiek: U zdrowych osób w podeszłym wieku (≥ 70 lat) całkowite pole pod krzywą (AUC) dla wildagliptyny (w dawce 100 mg na dobę) było większe o 32%, przy 18% zwiększeniu maksymalnego stężenia w osoczu niż u zdrowych młodych osób (w wieku 18-40 lat). Uważa się jednak, że zmiany te nie są klinicznie istotne. Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od wieku.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh A-C) nie występowały klinicznie istotne zmiany (maksimum ~30%) w ekspozycji na wildagliptynę.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, całkowity wpływ wildagliptyny na organizm zwiększał się (Cmax 8-66%; AUC 32-134%), a całkowity klirens ogólnoustrojowy był mniejszy w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁶

Grupy etniczne: Ograniczone dane wskazują, iż rasa nie ma znacznego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny.¹⁷

Właściwości farmakokinetyczne metforminy

Wchłanianie

Po doustnym podaniu metforminy, maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest po upływie około 2,5 godziny. Bezwzględna biodostępność metforminy z tabletki 500 mg wynosi około 50-60% u osób zdrowych. Po podaniu dawki doustnej, zawartość niewchłoniętej frakcji w kale wynosiła 20-30%.¹⁸

Po podaniu doustnym absorpcja metforminy jest wysycalna i niepełna. Uznaje się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Po podaniu zazwyczaj stosowanych dawek i schematów dawkowania metforminy stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 24-48 godzin i zazwyczaj wynoszą mniej niż 1 µg/ml.¹⁹

W kontrolowanych badaniach klinicznych, maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 4 µg/ml, nawet po podaniu maksymalnych dawek.²⁰

Spożycie pokarmu nieznacznie opóźnia i zmniejsza wchłanianie metforminy. Po podaniu dawki 850 mg maksymalne stężenie w osoczu było o 40% mniejsze, AUC zmniejszało się o 25% a czas uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu był wydłużony o 35 minut. Znaczenie kliniczne zmniejszenia tych wartości nie jest znane.²¹

Dystrybucja

Metformina w znikomym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika do erytrocytów. Średnie wartości objętości dystrybucji (Vd) wahały się od 63 do 276 litrów.²²

Metabolizm

Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy.²³

Eliminacja

Metformina jest wydalana na drodze wydzielania nerkowego. Klirens nerkowy metforminy przekracza 400 ml/min, co wskazuje na wydalanie metforminy drogą przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnej dawki produktu leczniczego, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny.²⁴

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, a zatem okres półtrwania w fazie eliminacji ulega wydłużeniu, powodując zwiększenie stężenia metforminy w osoczu.²⁵

Porównanie parametrów farmakokinetycznych substancji czynnych