Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Melkart Duo

Produkt leczniczy Melkart Duo, zawierający połączenie wildagliptyny i metforminy, został poddany szeregowi badań przedklinicznych w celu oceny jego bezpieczeństwa. Badania na zwierzętach trwające do 13 tygodni nie wykazały nowych działań toksycznych związanych z podawaniem tych substancji w postaci produktu złożonego.¹ Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące poszczególnych substancji czynnych.

Wildagliptyna – badania przedkliniczne bezpieczeństwa

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach na psach zaobserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów. Dawka, po podaniu której nie występowało takie działanie, wynosiła 15 mg/kg mc., co stanowi 7-krotność całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm człowieka na podstawie Cmax.²

Wpływ na układ oddechowy

U gryzoni obserwowano charakterystyczne zmiany w płucach. U szczurów zaobserwowano gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach, a dawka niewywołująca niekorzystnego działania wynosiła 25 mg/kg mc. (5-krotność ekspozycji u ludzi na podstawie AUC). U myszy podobne zjawisko wystąpiło przy dawce 750 mg/kg mc., co stanowi 142-krotność całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm człowieka.³

Wpływ na układ pokarmowy

Podczas badań na psach stwierdzono objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a po zastosowaniu większych dawek również obecność krwi w kale. Nie ustalono wielkości dawki, która nie powodowałaby tych działań.⁴

Badania genotoksyczności

Wildagliptyna została poddana konwencjonalnym badaniom genotoksyczności in vitro oraz in vivo, które nie wykazały jej działania mutagennego.⁵

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Przeprowadzone badania wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów nie dostarczyły dowodów na zaburzenia płodności, zdolności do reprodukcji lub wczesnego rozwoju zarodka spowodowanych wildagliptyną.⁶

Toksyczne działanie na zarodek i płód badano u szczurów i królików:

• U szczurów zaobserwowano większą częstość występowania falistych żeber w powiązaniu ze zmniejszeniem parametrów masy ciała matki. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 75 mg/kg mc. (10-krotność ekspozycji u ludzi).⁷
• U królików zmniejszenie masy ciała płodu i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju obserwowano jedynie przy wystąpieniu ciężkich działań toksycznych u matki. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg mc. (9-krotność ekspozycji u ludzi).⁸

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego na szczurach, toksyczne działania obejmowały przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1. Efekty te obserwowano jedynie w związku z toksycznym działaniem na matkę po podaniu produktu w dawce ≥150 mg/kg mc.⁹

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono dwa badania rakotwórczości:

• Dwuletnie badanie na szczurach, którym podawano dawki doustne do 900 mg/kg mc. (około 200-krotność całkowitego wpływu produktu na organizm człowieka przy maksymalnej zalecanej dawce) nie wykazało zwiększenia częstości występowania guzów w związku ze stosowaniem wildagliptyny.¹⁰
• Dwuletnie badanie na myszach, którym podawano dawki doustne do 1000 mg/kg mc. wykazało zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka sutków i naczyniakomięsaka krwionośnego. Dawki niepowodujące niekorzystnego działania wynosiły odpowiednio 500 mg/kg mc. (59-krotność ekspozycji u ludzi) dla gruczolakoraka sutków i 100 mg/kg mc. (16-krotność ekspozycji u ludzi) dla naczyniakomięsaka krwionośnego.¹¹

Zwiększona częstość występowania tych guzów u myszy nie jest uznawana za istotne ryzyko dla ludzi. Wniosek ten wyciągnięto na podstawie: braku działań genotoksycznych wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowania guzów tylko u jednego gatunku oraz dużej ekspozycji na produkt leczniczy, przy której obserwowano guzy.¹²

Wpływ na skórę

W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym na małpach cynomolgus zaobserwowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek ≥5 mg/kg mc./dobę. Zmiany te były zlokalizowane głównie na kończynach (dłoniach, stopach, uszach i ogonie).¹³

Charakterystyka zmian skórnych w zależności od dawki:

• Przy dawce 5 mg/kg mc./dobę (ekspozycja równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) obserwowano jedynie pęcherzyki na skórze, które znikały pomimo kontynuowania leczenia i nie powodowały nieprawidłowości histopatologicznych.¹⁴
• Przy dawkach ≥20 mg/kg mc./dobę (około 3-krotność AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) odnotowano łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym.¹⁵
• Zmiany martwicze ogona stwierdzano po zastosowaniu dawki ≥80 mg/kg mc./dobę.¹⁶

Zmiany skórne były nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia u małp leczonych dawkami 160 mg/kg mc./dobę.¹⁷

Metformina – badania przedkliniczne bezpieczeństwa

Dane niekliniczne dla metforminy, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹⁸