Właściwości farmakodynamiczne produktu Melkart Duo

Melkart Duo należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej złożone leki doustne zmniejszające stężenie glukozy we krwi, stosowane w leczeniu cukrzycy (kod ATC: A10BD08). Preparat zawiera dwie substancje hipoglikemizujące o komplementarnych mechanizmach działania: wildagliptynę (50 mg) z grupy leków poprawiających czynność wysepek Langerhansa oraz metforminę (850 mg lub 1000 mg) z grupy biguanidów.¹

Mechanizm działania składników Melkart Duo

Mechanizm działania wildagliptyny

Wildagliptyna działa poprzez hamowanie aktywności enzymu dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), który odpowiada za rozpad inkretyn: glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) oraz żołądkowego peptydu hamującego (GIP). Podanie wildagliptyny skutkuje szybkim i całkowitym zahamowaniem aktywności DPP-4, co prowadzi do zwiększenia stężenia endogennych inkretyn zarówno na czczo, jak i po posiłku.²

Wzrost stężenia endogennych inkretyn powoduje zwiększenie wrażliwości komórek beta trzustki na glukozę, co skutkuje wzmożonym wydzielaniem insuliny w sposób zależny od stężenia glukozy. Leczenie wildagliptyną w dawkach 50-100 mg/dobę znacząco poprawia markery czynności komórek beta u pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym parametry HOMA-β (model oceny homeostazy komórek beta), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta w testach tolerancji posiłków. Co istotne, u osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie stymuluje wydzielania insuliny ani nie obniża stężenia glukozy.³

Poza wpływem na komórki beta, wildagliptyna zwiększa również wrażliwość komórek alfa trzustki na glukozę poprzez wzrost stężenia GLP-1, co prowadzi do bardziej fizjologicznego wydzielania glukagonu dostosowanego do stężenia glukozy. Efektem tego jest korzystniejszy stosunek insulina/glukagon podczas hiperglikemii, co powoduje zmniejszenie wątrobowego wydzielania glukozy zarówno na czczo, jak i po posiłku, obniżając w konsekwencji glikemię.⁴

Warto zaznaczyć, że podczas leczenia wildagliptyną nie zaobserwowano wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnienie opróżniania żołądkowego.⁵

Mechanizm działania metforminy

Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwcukrzycowym, który zmniejsza zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Istotną cechą mechanizmu działania metforminy jest fakt, że nie pobudza ona wydzielania insuliny, dzięki czemu nie wywołuje hipoglikemii ani nie prowadzi do zwiększenia masy ciała.⁶

Działanie hipoglikemizujące metforminy realizowane jest poprzez trzy główne mechanizmy:

• Zmniejszenie wątrobowego wytwarzania glukozy poprzez zahamowanie procesów glukoneogenezy i glikogenolizy
• Zwiększenie wrażliwości tkanek obwodowych (szczególnie mięśni) na insulinę, co poprawia obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie
• Opóźnienie jelitowego wchłaniania glukozy

⁷

Na poziomie komórkowym, metformina stymuluje wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez wpływ na aktywność syntazy glikogenu. Ponadto zwiększa zdolności transportowe specyficznych błonowych transporterów glukozy (GLUT-1 i GLUT-4).⁸

Wpływ metforminy na metabolizm lipidów

Niezależnie od wpływu na glikemię, metformina wywiera korzystne działanie na metabolizm lipidów. Wyniki średnio- i długoterminowych kontrolowanych badań klinicznych z zastosowaniem dawek terapeutycznych potwierdzają, że metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL oraz triglicerydów w surowicy.⁹

Długoterminowe korzyści terapii metforminą – wyniki badania UKPDS

Prospektywne, randomizowane badanie UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) dostarczyło dowodów na długoterminowe korzyści intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po niepowodzeniu leczenia samą dietą wykazała:

• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszelkich powikłań związanych z cukrzycą w grupie metforminy (29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu z leczeniem samą dietą (43,3 zdarzenia/1000 pacjento-lat), p=0,0023 oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0034
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu związanego z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjento-lat, p=0,017
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka ogólnej śmiertelności: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat w porównaniu z samą dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,021)
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,01)

¹⁰

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Melkart Duo

Wildagliptyna jako terapia dodana do metforminy

Dołączenie wildagliptyny do schematu leczenia pacjentów bez zadowalającej kontroli glikemii pomimo monoterapii metforminą prowadziło do dodatkowej, statystycznie istotnej średniej redukcji HbA1c po 6 miesiącach terapii w porównaniu z placebo. Różnica między grupami wyniosła od -0,7% do -1,1% odpowiednio dla wildagliptyny w dawce 50 mg i 100 mg. Odsetek pacjentów z redukcją HbA1c o ≥0,7% względem wartości wyjściowych był statystycznie istotnie większy w grupach otrzymujących wildagliptynę i metforminę (46% i 60%) w porównaniu do grupy otrzymującej metforminę i placebo (20%).¹¹

Porównanie z pioglitazonem jako terapią dodaną do metforminy

W 24-tygodniowym badaniu porównawczym, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (średnia dawka dobowa: 2020 mg). Przy wyjściowej wartości HbA1c wynoszącej 8,4%, średnia redukcja wyniosła -0,9% w przypadku stosowania wildagliptyny z metforminą oraz -1,0% dla pioglitazonu z metforminą. Istotną różnicą między terapiami było zwiększenie masy ciała: pacjenci leczeni pioglitazonem z metforminą doświadczyli przyrostu masy ciała średnio o +1,9 kg, podczas gdy w grupie wildagliptyny z metforminą wzrost wyniósł jedynie +0,3 kg.¹²

Porównanie z glimepirydem jako terapią dodaną do metforminy

W 2-letnim badaniu porównawczym, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z glimepirydem (w dawce do 6 mg/dobę – średnia dawka w czasie 2 lat wynosiła 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dawka dobowa: 1894 mg). Po pierwszym roku leczenia, przy wyjściowej wartości HbA1c wynoszącej 7,3%, średnia redukcja wyniosła -0,4% dla wildagliptyny z metforminą oraz -0,5% dla glimepirydu z metforminą. Zmiana masy ciała w grupie wildagliptyny wynosiła -0,2 kg w porównaniu z +1,6 kg w grupie glimepirydu. Częstość występowania hipoglikemii była znacząco niższa w grupie wildagliptyny (1,7%) niż w grupie glimepirydu (16,2%). Po 2 latach terapii wartość HbA1c była podobna do wartości wyjściowych w obu grupach, natomiast różnice dotyczące zmian masy ciała i częstości hipoglikemii utrzymywały się.¹³

Porównanie z gliklazydem jako terapią dodaną do metforminy

W 52-tygodniowym badaniu klinicznym wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z gliklazydem (średnia dawka dobowa: 229,5 mg) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (wyjściowa dawka metforminy: 1928 mg/dobę). Po roku terapii zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło średnio 0,81% w grupie wildagliptyny z metforminą (przy wyjściowej wartości HbA1c 8,4%) oraz 0,85% w grupie gliklazydu z metforminą (przy wyjściowej wartości HbA1c 8,5%). Nie wykazano statystycznej przewagi żadnego z tych schematów leczenia (95% CI -0,11 – 0,20). W zakresie zmian masy ciała odnotowano wzrost o +0,1 kg w grupie wildagliptyny w porównaniu ze wzrostem o +1,4 kg w grupie gliklazydu.¹⁴

Wildagliptyna z metforminą jako terapia początkowa

W 24-tygodniowym badaniu oceniano skuteczność terapii produktem złożonym zawierającym wildagliptynę i metforminę (dawka zwiększana stopniowo do 50 mg+500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg+1000 mg dwa razy na dobę) jako leczenia początkowego u pacjentów dotąd nieleczonych. W stosunku do wyjściowej wartości HbA1c wynoszącej 8,6%, redukcja osiągnęła:

• -1,82% dla wildagliptyny z metforminą w dawce 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę
• -1,61% dla wildagliptyny z metforminą w dawce 50 mg+500 mg dwa razy na dobę
• -1,36% dla metforminy w dawce 1000 mg dwa razy na dobę w monoterapii
• -1,09% dla wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w monoterapii

U pacjentów z wyjściową wartością HbA1c ≥10,0% obserwowano większą redukcję hemoglobiny glikowanej.¹⁵

Terapia potrójna z glimepirydem

W 24-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (≥1500 mg na dobę) i glimepirydem (≥4 mg na dobę) u 318 pacjentów. Wildagliptyna w połączeniu z metforminą i glimepirydem istotnie zmniejszyła wartość HbA1c w porównaniu z placebo – po korekcie względem placebo HbA1c zmniejszyła się średnio o -0,76% w stosunku do średniej wyjściowej wartości wynoszącej 8,8%.¹⁶

Wildagliptyna w połączeniu z insuliną

W 24-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 449 pacjentów oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze stałą dawką insuliny bazalnej lub gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka dobowa: 41 jednostek), z jednoczesnym stosowaniem metforminy (n=276) lub bez jej stosowania (n=173). Wildagliptyna w połączeniu z insuliną spowodowała istotne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo. W całej populacji pacjentów, przy wyjściowej wartości HbA1c 8,8%, średnie zmniejszenie skorygowane względem placebo wyniosło -0,72%. W podgrupach pacjentów leczonych insuliną z metforminą lub bez niej, średnie zmniejszenie HbA1c skorygowane względem placebo wyniosło odpowiednio -0,63% i -0,84%.¹⁷

Warto podkreślić, że częstość występowania hipoglikemii w całej populacji była podobna w grupie wildagliptyny (8,4%) i placebo (7,2%). U pacjentów otrzymujących wildagliptynę nie doszło do istotnego zwiększenia masy ciała (+0,2 kg), natomiast w grupie placebo odnotowano jej zmniejszenie (-0,7 kg).¹⁸

W innym 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2, niedostatecznie kontrolowaną za pomocą insuliny (krótko i dłużej działającej, średnia dawka: 80 j.m./dobę), średnie zmniejszenie wartości HbA1c po dodaniu wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) do leczenia insuliną było statystycznie istotnie większe niż po zastosowaniu placebo z insuliną (0,5% vs 0,2%). Częstość występowania hipoglikemii była mniejsza w grupie wildagliptyny (22,9%) niż w grupie placebo (29,6%).¹⁹

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe wildagliptyny

Meta-analiza niezależnie i prospektywnie oceniająca występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych w 37 badaniach klinicznych fazy III i IV z monoterapią i leczeniem skojarzonym, trwających do ponad 2 lat (średni czas ekspozycji: 50 tygodni dla wildagliptyny i 49 tygodni dla produktów porównawczych), wykazała, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu do leków porównawczych.²⁰

Złożony punkt końcowy obejmujący poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE), w tym ostry zawał mięśnia sercowego, udar lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, był podobny dla wildagliptyny w porównaniu z lekami porównawczymi i placebo. Współczynnik ryzyka Mantel-Haenszela (M-H RR) wyniósł 0,82 (95% CI 0,61-1,11). MACE wystąpiło u 83 z 9599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną oraz u 85 z 7102 (1,20%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy. Ocena poszczególnych składowych MACE również nie wykazała zwiększonego ryzyka (podobny M-H RR).²¹

Zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca (HF), definiowane jako HF wymagająca hospitalizacji lub nowy przypadek HF, były zgłaszane u 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących produkt porównawczy, przy M-H RR wynoszącym 1,08 (95% CI 0,68-1,70).²²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego złożonego zawierającego wildagliptynę i metforminę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2.²³