Właściwości farmakokinetyczne chlorowodorku metylofenidatu w postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu

Produkt leczniczy Medikinet CR w postaci kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, który łączy szybkie działanie początkowe z przedłużonym efektem terapeutycznym. Właściwości te zostały zaprojektowane w celu optymalizacji leczenia pacjentów z ADHD, zapewniając odpowiednie stężenie substancji czynnej przez cały dzień przy jednokrotnym podaniu dobowym.¹

Dwufazowy profil uwalniania substancji czynnej

Profil stężenia metylofenidatu w osoczu po podaniu produktu Medikinet CR wykazuje charakterystyczny dwufazowy przebieg: pierwszą fazę z gwałtownym wzrostem stężenia (podobną do tabletek o natychmiastowym uwalnianiu) oraz drugą fazę ze wzrostem stężenia występującym około 3 godzin później, po którym następuje stopniowe zmniejszanie się stężenia leku.² Ta dwufazowość jest wynikiem specjalnej konstrukcji kapsułki zawierającej zarówno frakcję o natychmiastowym uwalnianiu, jak i frakcję o przedłużonym uwalnianiu.

Wchłanianie i dystrybucja metylofenidatu

Mechanizm wchłaniania

Po doustnym przyjęciu produktu Medikinet CR rano po śniadaniu, część kapsułki o natychmiastowym uwalnianiu szybko się rozpuszcza, powodując początkowy ostry wzrost stężenia leku w osoczu. Następnie, po przejściu przez żołądek i dotarciu do jelita cienkiego, z części o przedłużonym uwalnianiu stopniowo uwalniany jest chlorowodorek metylofenidatu. Ten mechanizm prowadzi do utworzenia charakterystycznej 3-4 godzinnej fazy plateau, podczas której stężenia leku utrzymują się na poziomie nie niższym niż 75% maksymalnego stężenia w osoczu.³

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Po podaniu pojedynczej dawki dobowej 20 mg produktu Medikinet CR po śniadaniu zaobserwowano następujące parametry farmakokinetyczne:⁴

Istotną cechą farmakokinetyki metylofenidatu jest liniowość parametrów w zależności od dawki – zarówno pole powierzchni pod krzywą stężenie-czas (AUC), jak i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) są proporcjonalne do przyjętej dawki.⁵

Dystrybucja w organizmie

We krwi metylofenidat i jego metabolity są dystrybuowane między osocze (57%) i erytrocyty (43%). Substancja czynna oraz jej metabolity charakteryzują się niewielkim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 10-33%.⁶ Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej objętość dystrybucji (Vd) wynosi 2,2 l/kg, z różnicą między izomerami: 2,65±1,1 l/kg dla d-metylofenidatu oraz 1,8±0,9 l/kg dla l-metylofenidatu.⁷

Dostępność biologiczna

Ze względu na intensywny metabolizm pierwszego przejścia, dostępność ogólnoustrojowa metylofenidatu wynosi około 30% podanej dawki, z obserwowanym zakresem 11-51%.⁸ Całkowita ilość metylofenidatu wchłaniana przy jednokrotnym podaniu dobowym produktu Medikinet CR jest porównywalna z ilością wchłanianą przy dwukrotnym podaniu w ciągu dnia konwencjonalnych produktów o natychmiastowym uwalnianiu.⁹

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę metylofenidatu

Przyjmowanie produktu Medikinet CR wraz z pokarmem ma istotny wpływ na jego wchłanianie. Spożycie leku z pokarmem o dużej zawartości tłuszczu powoduje opóźnienie wchłaniania metylofenidatu (tmax) o około 1,5 godziny.¹⁰ Należy podkreślić, że mimo opóźnienia wchłaniania, całkowita dostępność biologiczna produktu pozostaje niezmieniona niezależnie od tego, czy lek jest przyjmowany ze śniadaniem o normalnej czy dużej zawartości kalorycznej.¹¹

Z uwagi na znaczący wpływ pokarmu na opóźnienie wchłaniania, Medikinet CR należy bezwzględnie przyjmować podczas śniadania lub po nim. Przyjmowanie leku bez pokarmu wiąże się z ryzykiem zbyt szybkiego wchłonięcia dawki, co mogłoby prowadzić do niepożądanych efektów farmakokinetycznych i terapeutycznych.¹² Nie ma konieczności specjalnych zaleceń co do rodzaju spożywanego pokarmu.¹³

Alternatywne sposoby podania

W badaniach farmakokinetycznych wykazano biorównoważność między podaniem nietkniętej kapsułki Medikinet CR a przyjęciem wysypanej zawartości kapsułki. Wartości podstawowych parametrów farmakokinetycznych (Cmax, tmax i AUC) są zbliżone w obu przypadkach.¹⁴ Pozwala to na elastyczne podawanie leku – zarówno w postaci nietkniętej kapsułki, jak i przez otwarcie kapsułki i połknięcie jej zawartości bez przeżuwania, natychmiast po wysypaniu na porcję tartego jabłka lub innego pokarmu o podobnej konsystencji.¹⁵

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm metylofenidatu

Metylofenidat podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, co jest główną przyczyną jego ograniczonej dostępności biologicznej. Głównym metabolitem jest kwas rytalinowy, powstający w wyniku de-estryfikacji metylofenidatu, oraz kwas 2-fenylo-2-piperydylooctowy (PPAA).¹⁶

Drogi eliminacji i klirensy

Metylofenidat charakteryzuje się stosunkowo krótkim okresem półtrwania w osoczu, wynoszącym średnio około 2 godzin.¹⁷ Średni klirens po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynosi 0,565 l/h/kg, z wyraźną różnicą między izomerami: 0,40±0,12 l/h/kg dla d-metylofenidatu oraz 0,73±0,28 l/h/kg dla l-metylofenidatu.¹⁸

Eliminacja metylofenidatu zachodzi głównie przez nerki. Po podaniu doustnym około 78-97% dawki jest wydalane z moczem w ciągu 48 do 96 godzin, natomiast 1-3% dawki jest wydalane z kałem w postaci metabolitów.¹⁹ W moczu stwierdza się jedynie niewielkie ilości (poniżej 1%) niezmienionego metylofenidatu.<sup data-drug="Medikinet CR 5 mg" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W moczu stwierdza się jedynie niewielkie ilości (20

Po podaniu dożylnym, znaczna część dawki (89%) zostaje wydalona z moczem w ciągu 16 godzin, najprawdopodobniej niezależnie od wartości pH moczu, głównie w postaci kwasu rytalinowego.²¹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka produktu Medikinet CR nie była badana u dzieci poniżej 6 roku życia.²² Badania wykazały, że nie ma wyraźnych różnic w farmakokinetyce metylofenidatu między dziećmi z zespołem hiperkinetycznym/ADHD a zdrowymi osobami dorosłymi.²³

Osoby w podeszłym wieku

Brak danych dotyczących farmakokinetyki produktu Medikinet CR u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, ponieważ nie przeprowadzono odpowiednich badań w tej grupie wiekowej.²⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Na podstawie danych dotyczących wydalania u osób z prawidłową czynnością nerek można stwierdzić, że zaburzenia czynności nerek prawdopodobnie nie wpływają istotnie na wydalanie niezmienionej postaci metylofenidatu.²⁵ Należy jednak zaznaczyć, że wydalanie nerkowe metabolitu PPAA może być ograniczone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.²⁶