Właściwości farmakodynamiczne
Medikinet CR 5 mg 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Medikinet CR

Produkt leczniczy Medikinet CR należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako psychoanaleptyki, leki psychopobudzające, stosowane w leczeniu ADHD i leki nootropowe, a konkretnie sympatykomimetyki o działaniu ośrodkowym (kod ATC: N06BA04). Jako substancję czynną zawiera chlorowodorek metylofenidatu, który wywiera istotny wpływ na funkcjonowanie ośrodkowego układu nerwowego.¹

Mechanizm działania

Medikinet CR charakteryzuje się łagodnym działaniem pobudzającym na ośrodkowy układ nerwowy, przy czym jego wpływ na funkcje psychiczne jest bardziej zauważalny niż na aktywność motoryczną. Dokładny mechanizm działania u ludzi nie został w pełni wyjaśniony, jednak przyjmuje się, że lek działa poprzez pobudzenie kory mózgowej oraz prawdopodobnie aktywację układu siatkowatego.²

Na poziomie molekularnym przypuszcza się, że metylofenidat hamuje zwrotny wychwyt norepinefryny i dopaminy do neuronu presynaptycznego oraz zwiększa uwalnianie monoamin do przestrzeni pozaneuronalnej. Należy podkreślić, że Medikinet CR to mieszanina racemiczna enancjomerów d- i l-treo metylofenidatu, przy czym enancjomer d- wykazuje silniejszą aktywność farmakologiczną niż enancjomer l-.³

Badania kliniczne u dorosłych pacjentów

Po dopuszczeniu do stosowania w leczeniu ADHD u dzieci, Medikinet CR został poddany ocenie w badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów. Przeprowadzono dwa randomizowane, kontrolowane placebo badania kliniczne z podwójnie ślepą próbą:⁴

• Badanie EMMA – obejmowało 363 pacjentów leczonych przez 24 tygodnie
• Badanie QUMEA – objęło 162 pacjentów leczonych przez łącznie 20 tygodni, z czego 8 tygodni stanowiła faza podwójnie zaślepiona, a następnie 12 tygodni otwartej fazy leczenia

W obu badaniach głównym parametrem oceny skuteczności było zmniejszenie wyniku punktowego w skali WRI (Wender-Reimherr-Interview, znanej również jako WRAADS), mierzone odpowiednio w 24. tygodniu (EMMA) lub 8. tygodniu (QUMEA).⁵

Dawkowanie w badaniach klinicznych

W badaniach stosowano indywidualnie dostosowywane dawkowanie, zwiększane w odstępach tygodniowych zależnie od skuteczności i tolerancji leku:⁶

• W badaniu EMMA – rozpoczynano od 10 mg na dobę, nie przekraczając 60 mg na dobę
• W badaniu QUMEA – rozpoczynano od 0,5 mg/kg masy ciała, nie przekraczając 1 mg/kg masy ciała

Przeciętna dawka metylofenidatu w punkcie końcowym badania EMMA była niższa (0,55 mg/kg masy ciała, przy dawkach dobowych 10-60 mg) w porównaniu do badania QUMEA (0,9 mg/kg masy ciała, przy dawkach dobowych 20-120 mg). Analiza wyników sugeruje większą skuteczność przy zastosowaniu wyższej przeciętnej dawki, co zaobserwowano w badaniu QUMEA. Warto podkreślić, że doświadczenia z dawkami dobowymi powyżej 80 mg są ograniczone – tylko 2 pacjentów leczono dawką 120 mg na dobę.⁷

Różnice w efektach terapeutycznych zależne od płci

Wyniki badania EMMA sugerują możliwość występowania zależnych od płci różnic w odpowiedzi na metylofenidat. Zaobserwowano następujące prawidłowości: ^{0,7 mg/kg mc. U kobiet natomiast produkt leczniczy był skuteczny nawet w niskim (8}

• U mężczyzn skuteczność wykazano wyłącznie przy najwyższym zakresie dawkowania (>0,7 mg/kg masy ciała)
• U kobiet lek okazał się skuteczny już przy niskich (<0,3 mg/kg masy ciała) i średnich (0,3-0,7 mg/kg masy ciała) dawkach
• W grupie kobiet otrzymujących wysokie dawki nie zaobserwowano znaczącego zwiększenia efektu terapeutycznego w porównaniu z grupami otrzymującymi niższe dawki

W badaniu QUMEA nie udało się jednoznacznie potwierdzić tych zależności, ponieważ nie zastosowano niskich dawek, a dawki średnie otrzymała niewielka liczba pacjentów. Jednakże w grupie osób otrzymujących wysokie dawki leku odsetek odpowiedzi był znacząco wyższy u kobiet w grupie aktywnego leczenia w porównaniu z grupą placebo, podczas gdy u mężczyzn wynik ten nie osiągnął istotności statystycznej. Analizując główny parametr docelowy (zmniejszenie wyniku WRI w 8. tygodniu), zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet zaobserwowano istotne zmniejszenie wyniku w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.⁹

Wyniki skuteczności dla całej badanej populacji

Dane dotyczące zmniejszenia całkowitego wyniku punktowego w skali WRI dla całej badanej populacji przedstawiają się następująco:¹⁰

W obu badaniach zastosowano analizę wariancji ANOVA z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (LOCF) dla wartości brakujących, uzyskując statystycznie istotne różnice pomiędzy grupami.

Odpowiedź na leczenie

Przeliczony odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie definiowano w badaniach następująco:¹¹

• Osoby wykazujące odpowiedź: pacjenci ze zmniejszeniem wyniku w skali WRAADDS o 30% lub więcej, którzy nie przerwali udziału w badaniu
• Osoby niewykazujące odpowiedzi: pacjenci z mniejszym zmniejszeniem wyniku w skali WRAADDS lub osoby, które przerwały udział w badaniu z dowolnego powodu

Wyniki wskazują na istotnie wyższy odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie w grupie otrzymującej Medikinet CR w porównaniu z grupą placebo:<sup data-drug="Medikinet CR 5 mg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu EMMA przeliczony odsetek osób odpowiadających na leczenie wyniósł 128 (53%) w grupie otrzymującej aktywny lek w porównaniu z 44 (37%) w grupie otrzymującej placebo (tydzień 24., dokładny dwustronny test Fishera, 0,0051). Przeliczony odsetek osób odpowiadających na leczenie w badaniu QUMEA w tygodniu 8. wyniósł 41 (49%), w porównaniu z 14 (18%) (odpowiednio dla grupy otrzymującej aktywny lek i grupy otrzymującej placebo, dokładny dwustronny test Fishera, p12

• W badaniu EMMA: 53% (128 pacjentów) w grupie Medikinet CR vs 37% (44 pacjentów) w grupie placebo (tydzień 24., p=0,0051)
• W badaniu QUMEA: 49% (41 pacjentów) w grupie Medikinet CR vs 18% (14 pacjentów) w grupie placebo (tydzień 8., p<0,0001)

Badanie COMPAS – ocena skuteczności w połączeniu z psychoterapią

Medikinet CR był również przedmiotem innego randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo badania klinicznego, znanego jako badanie COMPAS (badanie porównujące metylofenidat i psychoterapię), które objęło 433 dorosłych pacjentów. Badanie przeprowadzono z zastosowaniem produktu leczniczego Medikinet CR, dopuszczonego w Niemczech pod nazwą „Medikinet dla dorosłych”.¹³

W badaniu tym zastosowano dwa rodzaje interwencji psychologicznych:¹⁴

• Grupowa psychoterapia poznawczo-behawioralna
• Indywidualne prowadzenie kliniczne z możliwością poradnictwa podczas sesji indywidualnych

Obie interwencje były stosowane w połączeniu z Medikinet CR lub placebo przez okres 52 tygodni.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było zmniejszenie objawów ADHD, oceniane poprzez redukcję punktacji w skali CAARS-O:L od punktu początkowego do końca pierwszych 12 tygodni leczenia. Wyniki wykazały, że skojarzenie terapii grupowej lub prowadzenia klinicznego z Medikinet CR było skuteczniejsze niż analogiczne skojarzenie z placebo.¹⁵

Objawy ADHD znacząco osłabły podczas leczenia produktem Medikinet CR (n=210) w porównaniu z placebo (n=209):

• Skorygowany średni wskaźnik ADHD dla Medikinet CR: 16,2 (ES=−0,81)
• Skorygowany średni wskaźnik ADHD dla placebo: 17,9 (ES=−0,50)
• Różnica wartości wskaźnika ADHD: –1,7 (97,5% CI: −3,0 do −0,4; 95% CI: −2,8 do −0,6; p=0,003)

Średnia dawka dobowa stosowana u 179 pacjentów leczonych produktem Medikinet CR wynosiła 48,8 mg (SD=20,2 mg). Badanie COMPAS wykazało, że u dorosłych pacjentów interwencje psychologiczne prowadzone w kontrolowanych warunkach przynosiły lepsze rezultaty leczenia (przez okres powyżej 52 tygodni) w przypadku skojarzenia z produktem Medikinet CR w porównaniu ze skojarzeniem z placebo.¹⁶