Właściwości farmakodynamiczne leku Medikinet CR 30 mg

Medikinet CR 30 mg należy do grupy farmakoterapeutycznej psychoanaleptyków, leków psychopobudzających stosowanych w leczeniu ADHD i leków nootropowych, a dokładniej sympatykomimetyków o działaniu ośrodkowym (kod ATC: N06BA04). Produkt ten zawiera metylofenidatu chlorowodorek jako substancję czynną w dawce 30 mg, co odpowiada 25,95 mg metylofenidatu.¹

Mechanizm działania

Medikinet CR charakteryzuje się łagodnym działaniem pobudzającym na ośrodkowy układ nerwowy, przy czym wpływ na psychikę jest bardziej zauważalny niż na aktywność motoryczną. Dokładny mechanizm działania u człowieka nie został w pełni poznany, jednak przypuszcza się, że lek działa poprzez pobudzenie korowe oraz prawdopodobnie poprzez aktywację układu siatkowatego.²

Na poziomie molekularnym mechanizm wpływu Medikinet CR na psychikę i zachowanie pacjentów nie został w pełni wyjaśniony, podobnie jak jego dokładny wpływ na czynność ośrodkowego układu nerwowego. Przyjmuje się, że lek blokuje zwrotny wychwyt norepinefryny i dopaminy do presynaptycznego neuronu oraz zwiększa uwalnianie monoamin do przestrzeni pozaneuronalnej. Medikinet CR to mieszanina racemiczna enancjomerów d- i l-treo metylofenidatu, przy czym enancjomer d- charakteryzuje się silniejszą aktywnością farmakologiczną niż enancjomer l-.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Po dopuszczeniu Medikinet CR do stosowania w leczeniu ADHD u dzieci, lek był badany również w populacji osób dorosłych w ramach dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą:⁴

• Badanie EMMA – objęło 363 pacjentów leczonych przez 24 tygodnie⁵
• Badanie QUMEA – obejmowało 162 pacjentów leczonych przez łączny czas 20 tygodni. Po 8 tygodniach fazy podwójnie zaślepionej, wszyscy pacjenci przez kolejne 12 tygodni otrzymywali Medikinet CR w ramach fazy otwartej⁶

W obu badaniach głównym parametrem docelowym było zmniejszenie wyniku punktowego WRI (Wender-Reimherr-Interview, inaczej WRAADS), mierzone w tygodniu 24 (badanie EMMA) lub tygodniu 8 (badanie QUMEA).⁷

Dawkowanie w badaniach klinicznych

Dawkę dobową zwiększano indywidualnie, w zależności od skuteczności i tolerancji, w odstępach tygodniowych:⁸

• W badaniu EMMA – począwszy od dawki 10 mg na dobę, nie przekraczając 60 mg na dobę
• W badaniu QUMEA – począwszy od dawki 0,5 mg/kg masy ciała, nie przekraczając 1 mg/kg masy ciała

Średnia dawka metylofenidatu w punkcie końcowym różniła się między badaniami:⁹

Analiza wyników wskazała na większą skuteczność dla całej badanej populacji przy stosowaniu większej dawki średniej (0,9 mg/kg mc.), która była stosowana w badaniu QUMEA. Należy jednak zaznaczyć, że doświadczenie kliniczne z dawkami dobowymi powyżej 80 mg jest ograniczone – tylko 2 pacjentów leczono dawką 120 mg na dobę.¹⁰

Zależności pomiędzy dawką a płcią

Wyniki badania EMMA ujawniły potencjalne różnice w odpowiedzi na metylofenidat zależne od płci. Nie można wykluczyć możliwości, że u kobiet korzystne efekty terapeutyczne występują po mniejszych dawkach leku.¹¹

Zaobserwowano następujące zależności: ^{0,7 mg/kg mc. U kobiet natomiast produkt leczniczy był skuteczny nawet w niskim (12}

• U mężczyzn – skuteczność wykazano wyłącznie przy najwyższym zakresie dawkowania (>0,7 mg/kg mc.)
• U kobiet – lek był skuteczny nawet w niskim (<0,3 mg/kg mc.) i średnim (0,3-0,7 mg/kg mc.) zakresie dawkowania
• U kobiet otrzymujących duże dawki leku nie wykazano znaczącego zwiększenia skuteczności w porównaniu z grupami otrzymującymi mniejsze dawki

W badaniu QUMEA nie można było wiarygodnie potwierdzić tych efektów zależnych od płci, ponieważ nie zastosowano niskiego zakresu dawkowania, a dawkę średnią otrzymała tylko niewielka liczba pacjentów.¹³

W grupie otrzymującej dużą dawkę leku:¹⁴

• U kobiet – odsetek odpowiedzi był znacząco wyższy w grupie otrzymującej aktywny lek niż w grupie otrzymującej placebo
• U mężczyzn – wynik nie był istotny statystycznie

Jednocześnie w odniesieniu do głównego parametru docelowego (zmniejszenie wyniku punktowego WRI w tygodniu 8), uzyskano znaczące zmniejszenie wyniku w porównaniu z grupą placebo zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet.¹⁵

Wyniki skuteczności dla całej populacji badanej

W zakresie zmniejszenia całkowitego wyniku punktowego WRI, uzyskano następujące wyniki:¹⁶

• Badanie EMMA: zmiana od punktu wyjścia do 24 tygodnia wyniosła -18,88 w grupie leku aktywnego vs. -13,99 w grupie placebo
  • Wielkość oddziaływania: 0,39
  • 95% przedział ufności: 0,18-0,63
  • p=0,002 (analiza wariancji ANOVA z zastosowaniem ekstrapolacji ostatniej obserwacji (LOCF))
• Badanie QUMEA: zmiana od punktu wyjścia do 8 tygodnia wyniosła -13,2 w grupie leku aktywnego vs. -6,2 w grupie placebo¹⁷
  • Wielkość oddziaływania: 0,54
  • 95% przedział ufności: 0,22-0,85
  • p=0,0001 (analiza wariancji ANOVA z zastosowaniem ekstrapolacji ostatniej obserwacji (LOCF))

Odsetek osób odpowiadających na leczenie

Przeliczony odsetek osób odpowiadających na leczenie został zdefiniowany następująco:¹⁸

• Osoba wykazująca odpowiedź: pacjent ze zmniejszeniem wyniku w skali WRAADDS o ≥30% i bez przerwania udziału w badaniu
• Osoba nie wykazująca odpowiedzi: pacjent z mniejszym zmniejszeniem wyniku w skali WRAADDS lub osoba, która przerwała udział w badaniu z dowolnego powodu

Wyniki analizy odpowiedzi na leczenie:<sup data-drug="Medikinet CR 30 mg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu EMMA przeliczony odsetek osób odpowiadających na leczenie wyniósł 128 (53%) w grupie otrzymującej aktywny lek w porównaniu z 44 (37%) w grupie otrzymującej placebo (tydzień 24., dokładny dwustronny test Fishera, 0,0051). Przeliczony odsetek osób odpowiadających na leczenie w badaniu QUMEA w tygodniu 8. wyniósł 41 (49%), w porównaniu z 14 (18%) (odpowiednio dla grupy otrzymującej aktywny lek i grupy otrzymującej placebo, dokładny dwustronny test Fishera, p19

• Badanie EMMA (tydzień 24):
  • Grupa leku aktywnego: 128 pacjentów (53%)
  • Grupa placebo: 44 pacjentów (37%)
  • Dokładny dwustronny test Fishera: p=0,0051
• Badanie QUMEA (tydzień 8):
  • Grupa leku aktywnego: 41 pacjentów (49%)
  • Grupa placebo: 14 pacjentów (18%)
  • Dokładny dwustronny test Fishera: p<0,0001

Badanie COMPAS

Medikinet CR badano również w innym randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (badanie porównujące metylofenidat i psychoterapię – COMPAS), które objęło 433 dorosłych pacjentów.²⁰

Uczestnicy badania otrzymywali jedną z dwóch form wsparcia psychologicznego:²¹

• Grupową psychoterapię poznawczo-behawioralną
• Indywidualne prowadzenie kliniczne z możliwością poradnictwa podczas sesji indywidualnych

Dodatkowo pacjenci otrzymywali Medikinet CR lub placebo. Leczenie trwało 52 tygodnie.

Pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie objawów ADHD, oceniane poprzez redukcję punktacji w skali CAARS-O: L od wartości wyjściowej do końca pierwszych 12 tygodni leczenia.²²

Wyniki badania wskazały, że skojarzenie terapii psychologicznej (grupowej lub indywidualnej) z Medikinet CR było skuteczniejsze niż skojarzenie tej samej terapii z placebo w redukcji objawów ADHD:²³

• Grupa Medikinet CR (n=210):
  • Skorygowany średni wskaźnik ADHD: 16,2
  • Wielkość efektu (ES): -0,81
• Grupa placebo (n=209):
  • Skorygowany średni wskaźnik ADHD: 17,9
  • Wielkość efektu (ES): -0,50
• Różnica wartości wskaźnika ADHD (Medikinet CR vs. placebo): -1,7
  • 97,5% przedział ufności: -3,0 do -0,4
  • 95% przedział ufności: -2,8 do -0,6
  • p=0,003

Średnia dobowa dawka (SD) u 179 pacjentów leczonych Medikinet CR wynosiła 48,8 (20,2) mg.²⁴

Badanie COMPAS wykazało, że u dorosłych interwencje psychologiczne prowadzone w kontrolowanych warunkach dawały lepsze rezultaty leczenia (przez okres powyżej 52 tygodni) w przypadku skojarzenia z Medikinet CR w porównaniu ze skojarzeniem z placebo.²⁵