Właściwości farmakodynamiczne produktu leczniczego Medikinet CR

Produkt leczniczy Medikinet CR należy do grupy farmakoterapeutycznej: psychoanaleptyki, leki psychopobudzające, leki stosowane w leczeniu ADHD i leki nootropowe; sympatykomimetyki o działaniu ośrodkowym. Kod ATC: N06BA04.¹

Mechanizm działania

Medikinet CR wykazuje łagodne działanie pobudzające w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, przy czym wpływ na psychikę jest bardziej zauważalny niż na aktywność ruchową. Dokładny mechanizm działania metylofenidatu u człowieka nie został w pełni wyjaśniony, jednak przyjmuje się, że działa poprzez pobudzenie korowe oraz prawdopodobnie aktywację układu siatkowatego.²

Mechanizm, dzięki któremu Medikinet CR wpływa na psychikę i zachowanie pacjentów, nie został jednoznacznie określony. Nie udowodniono też ostatecznie, w jaki sposób preparat oddziałuje na czynność ośrodkowego układu nerwowego. Zgodnie z aktualną hipotezą, metylofenidat blokuje zwrotny wychwyt norepinefryny i dopaminy do presynaptycznego neuronu oraz zwiększa uwalnianie monoamin do przestrzeni pozaneuronalnej.³

Z chemicznego punktu widzenia, Medikinet CR stanowi mieszaninę racemiczną enancjomerów d- i l-treo metylofenidatu, przy czym enancjomer d- charakteryzuje się większą aktywnością farmakologiczną w porównaniu do enancjomeru l-.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Po wprowadzeniu na rynek w leczeniu ADHD u dzieci, skuteczność i bezpieczeństwo produktu Medikinet CR u osób dorosłych oceniano w dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą:⁵

• Badanie EMMA – obejmowało 363 pacjentów leczonych przez 24 tygodnie⁶
• Badanie QUMEA – objęło 162 pacjentów leczonych przez łącznie 20 tygodni; po 8-tygodniowej fazie podwójnie zaślepionej wszyscy pacjenci otrzymywali Medikinet CR przez kolejne 12 tygodni w ramach fazy otwartej⁷

W obu badaniach głównym parametrem docelowym było zmniejszenie wyniku punktowego w skali WRI (Wender-Reimherr-Interview, inaczej WRAADS), oceniane odpowiednio w tygodniu 24 (EMMA) lub tygodniu 8 (QUMEA).⁸

Dawkowanie w badaniach klinicznych

W obu badaniach stosowano indywidualne zwiększanie dawki, zależnie od skuteczności i tolerancji:⁹

• W badaniu EMMA – początkowa dawka wynosiła 10 mg na dobę, maksymalna dopuszczalna dawka to 60 mg na dobę
• W badaniu QUMEA – początkowa dawka 0,5 mg/kg masy ciała, maksymalna dopuszczalna dawka to 1 mg/kg masy ciała

Średnia dawka metylofenidatu różniła się między badaniami:¹⁰

• W badaniu EMMA średnia dawka wynosiła 0,55 mg/kg mc. (minimalna 10 mg, maksymalna 60 mg)
• W badaniu QUMEA średnia dawka wynosiła 0,9 mg/kg mc. (minimalna 20 mg, maksymalna 120 mg)

Analizy wykazały większy efekt terapeutyczny dla całej badanej populacji przy zastosowaniu większej średniej dawki (0,9 mg/kg mc.) w badaniu QUMEA. Należy jednak podkreślić, że doświadczenie kliniczne z dawkami dobowymi przekraczającymi 80 mg jest ograniczone – tylko 2 pacjentów leczono dawką 120 mg na dobę.¹¹

Zależność między dawką a płcią

Badanie EMMA ujawniło możliwość występowania różnic w odpowiedzi na metylofenidat zależnych od płci. Nie można wykluczyć, że u kobiet korzystne działanie terapeutyczne może być osiągane przy mniejszych dawkach leku.¹²

Obserwowano następujące zależności: ^{0,7 mg/kg mc. U kobiet natomiast produkt leczniczy był skuteczny nawet w niskim (13}

• U mężczyzn w badaniu EMMA wykazano skuteczność wyłącznie przy najwyższym zakresie dawkowania (>0,7 mg/kg mc.)
• U kobiet lek był skuteczny nawet w niskim (<0,3 mg/kg mc.) i średnim (0,3-0,7 mg/kg mc.) zakresie dawkowania
• Zwiększanie dawki u kobiet powyżej tych wartości nie prowadziło do znaczącego wzrostu efektywności leczenia

W badaniu QUMEA nie udało się wiarygodnie potwierdzić efektów związanych z płcią ze względu na brak niskich dawek oraz niewielką liczbę pacjentów otrzymujących dawki średnie. Jednakże zaobserwowano:¹⁴

• W grupie otrzymującej duże dawki, u kobiet odsetek odpowiedzi był znacząco wyższy w grupie aktywnej niż placebo
• U mężczyzn różnica nie osiągnęła istotności statystycznej

W odniesieniu do głównego parametru (zmniejszenie wyniku WRI w tygodniu 8.), uzyskano jednak znaczące zmniejszenie wyniku w porównaniu z placebo zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet.¹⁵

Wyniki skuteczności dla całej populacji badanej

Dla całej populacji badanej uzyskano następujące wyniki dotyczące zmniejszenia całkowitego wyniku punktowego WRI:¹⁶

W obu przypadkach analizę przeprowadzono metodą ANOVA z zastosowaniem ekstrapolacji ostatniej obserwacji (LOCF) dla wartości brakujących.¹⁷

Odsetek odpowiedzi na leczenie

W badaniach określono również przeliczony odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie według następujących kryteriów:¹⁸

• Osoba wykazująca odpowiedź: pacjenci ze zmniejszeniem wyniku w skali WRAADDS o 30% lub więcej i bez przerwania udziału w badaniu
• Osoba niewykazująca odpowiedzi: pacjenci z mniejszym zmniejszeniem wyniku w skali WRAADDS lub osoby, które przerwały udział w badaniu z dowolnego powodu

Wyniki odsetek odpowiedzi przedstawiały się następująco:<sup data-drug="Medikinet CR 10 mg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu EMMA przeliczony odsetek osób odpowiadających na leczenie wyniósł 128 (53%) w grupie otrzymującej aktywny lek w porównaniu z 44 (37%) w grupie otrzymującej placebo (tydzień 24., dokładny dwustronny test Fishera, 0,0051). Przeliczony odsetek osób odpowiadających na leczenie w badaniu QUMEA w tygodniu 8. wyniósł 41 (49%), w porównaniu z 14 (18%) (odpowiednio dla grupy otrzymującej aktywny lek i grupy otrzymującej placebo, dokładny dwustronny test Fishera, p19

• W badaniu EMMA (tydzień 24): 53% (128 pacjentów) w grupie aktywnej vs 37% (44 pacjentów) w grupie placebo (p=0,0051, dokładny dwustronny test Fishera)
• W badaniu QUMEA (tydzień 8): 49% (41 pacjentów) w grupie aktywnej vs 18% (14 pacjentów) w grupie placebo (p<0,0001, dokładny dwustronny test Fishera)

Badanie COMPAS

Produkt Medikinet CR oceniano również w randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym COMPAS, które obejmowało 433 dorosłych pacjentów z ADHD.²⁰

W tym badaniu zastosowano złożone podejście terapeutyczne:²¹

• Pacjenci otrzymywali grupową psychoterapię poznawczo-behawioralną lub indywidualne prowadzenie kliniczne (z możliwością poradnictwa podczas sesji indywidualnych)
• Równolegle stosowano Medikinet CR lub placebo
• Leczenie trwało 52 tygodnie

Pierwszorzędowym punktem końcowym była redukcja objawów ADHD, oceniana poprzez zmniejszenie punktacji CAARS-O:L (Conners’ Adult ADHD Rating Scale) od punktu początkowego do końca pierwszych 12 tygodni leczenia.²²

Wyniki wykazały, że skojarzenie interwencji psychologicznych (terapii grupowej lub prowadzenia klinicznego) z produktem Medikinet CR było skuteczniejsze niż skojarzenie tych samych interwencji z placebo w zmniejszaniu objawów ADHD:²³

• Grupa Medikinet CR (n=210): skorygowany średni wskaźnik ADHD = 16,2; ES = -0,81
• Grupa placebo (n=209): skorygowany średni wskaźnik ADHD = 17,9; ES = -0,50
• Różnica między grupami (Medikinet CR vs placebo): -1,7 (97,5% CI: -3,0 do -0,4; 95% CI: -2,8 do -0,6; p=0,003)

Średnia dawka dobowa Medikinet CR wynosiła 48,8 mg (SD=20,2) wśród 179 pacjentów leczonych tym preparatem.²⁴

Badanie COMPAS wykazało również, że u dorosłych pacjentów interwencje psychologiczne prowadzone w kontrolowanych warunkach skutkowały lepszymi wynikami leczenia w okresie ponad 52 tygodni, gdy były skojarzone z produktem Medikinet CR w porównaniu z placebo.²⁵