Właściwości farmakodynamiczne
Levocetirizine Genoptim 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne lewocetyryzyny

Lewocetyryzyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwhistaminowych do stosowania ogólnego, pochodnych piperazyny (kod ATC: R06A E09). Jest to (R)-enancjomer cetyryzyny, który charakteryzuje się silnym i wybiórczym antagonizmem wobec obwodowych receptorów histaminowych H1.¹

Charakterystyka farmakokinetyki receptorowej

Badania wiązania z receptorami wykazały, że lewocetyryzyna charakteryzuje się wysokim powinowactwem do ludzkich receptorów H1, z wartością Ki = 3,2 nmol/l. Co istotne, powinowactwo to jest dwukrotnie wyższe niż w przypadku cetyryzyny (Ki = 6,3 nmol/l). Okres półtrwania dysocjacji wiązania lewocetyryzyny z receptorami H1 wynosi 115 ± 38 minut. Po jednorazowym podaniu lewocetyryzyna wykazuje wysoki stopień blokady receptorów – 90% po 4 godzinach oraz 57% po 24 godzinach.²

Badania farmakodynamiczne prowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że lewocetyryzyna w dawce równej połowie dawki cetyryzyny wywołuje porównywalne działanie na skórę i błonę śluzową nosa, co potwierdza jej wysoką aktywność farmakologiczną.³

Badania farmakodynamiczne

W randomizowanych badaniach kontrolowanych oceniano właściwości farmakodynamiczne lewocetyryzyny. W badaniu porównującym lewocetyryzyny (5 mg), desloratadyny (5 mg) i placebo na bąbel i rumień indukowany histaminą wykazano, że lewocetyryzyna wywołuje istotne zmniejszenie powstawania bąbla i zaczerwienienia. Efekt ten był najsilniejszy w ciągu pierwszych 12 godzin i utrzymywał się przez 24 godziny, przewyższając skuteczność zarówno placebo, jak i desloratadyny (p<0,001).⁴

Istotną cechą lewocetyryzyny jest szybki początek działania przeciwalergicznego. W badaniach kontrolowanych placebo z wykorzystaniem komory do prowokacji alergenowej zaobserwowano, że lewocetyryzyna w dawce 5 mg zaczyna kontrolować objawy wywołane ekspozycją na pyłki już po 1 godzinie od podania leku.⁵

Mechanizmy działania na poziomie komórkowym

Badania in vitro z wykorzystaniem metody komory Boydena i warstw komórek wykazały, że lewocetyryzyna hamuje indukowaną przez eotaksynę przezśródbłonkową migrację eozynofilów przez komórki skóry i płuc. W eksperymentalnym badaniu farmakodynamicznym in vivo (wykorzystującym technikę okienek skórnych) u 14 dorosłych pacjentów wykazano trzy główne działania hamujące lewocetyryzyny w dawce 5 mg w ciągu pierwszych 6 godzin reakcji indukowanej pyłkami:

• hamowanie uwalniania VCAM-1 (cząsteczki adhezji komórkowej naczyń)
• zmiana przepuszczalności naczyń
• zmniejszenie napływu eozynofilów

⁶

Skuteczność kliniczna lewocetyryzyny

Badania kliniczne u dorosłych

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lewocetyryzyny zostały potwierdzone w kilku badaniach klinicznych przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, u dorosłych pacjentów z różnymi postaciami alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa: sezonowym, całorocznym oraz przewlekłym. W niektórych badaniach wykazano, że lewocetyryzyna znacząco łagodzi objawy alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa, w tym uczucie zatkania nosa.⁷

Szczególnie istotne wyniki uzyskano w 6-miesięcznym badaniu klinicznym z udziałem 551 dorosłych pacjentów (w tym 276 leczonych lewocetyryzyną) z przewlekłym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa (objawy utrzymywały się przez co najmniej 4 dni w tygodniu, przez co najmniej 4 kolejne tygodnie) i uczulonych na roztocza kurzu domowego i pyłki traw. Lewocetyryzyna w dawce 5 mg była klinicznie i statystycznie istotnie bardziej skuteczna niż placebo w łagodzeniu wszystkich objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa przez cały okres badania, bez występowania zjawiska tachyfilaksji (zmniejszania się efektu terapeutycznego w miarę stosowania leku). Przez cały czas trwania badania lewocetyryzyna znacząco poprawiała jakość życia pacjentów.⁸

W innym kluczowym badaniu klinicznym, kontrolowanym placebo, z udziałem 166 pacjentów z przewlekłą pokrzywką idiopatyczną (85 pacjentów otrzymywało placebo, a 81 pacjentów lewocetyryzyny w dawce 5 mg raz na dobę) przez ponad 6 tygodni, wykazano, że lewocetyryzyna powodowała znaczące zmniejszenie nasilenia świądu już w pierwszym tygodniu i przez cały okres leczenia w porównaniu do placebo. Lewocetyryzyna w porównaniu z placebo powodowała również istotniejszą poprawę związanej ze zdrowiem jakości życia, ocenianej za pomocą Wskaźnika Jakości Życia w Chorobach Dermatologicznych (DLQI).⁹

Należy podkreślić, że model przewlekłej idiopatycznej pokrzywki służy jako model badań dla różnych rodzajów pokrzywek. Ponieważ uwalnianie histaminy stanowi główny czynnik patogenetyczny w pokrzywkach, można oczekiwać, że lewocetyryzyna będzie skuteczna również w łagodzeniu objawów innych niż przewlekła idiopatyczna pokrzywka rodzajów pokrzywek.¹⁰

Badania kliniczne w populacji pediatrycznej

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lewocetyryzyny w postaci tabletek u dzieci została potwierdzona w dwóch kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w wieku od 6 do 12 lat, cierpiących odpowiednio na sezonowe i całoroczne alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa. W obu badaniach lewocetyryzyna znacząco łagodziła objawy alergii i poprawiała jakość życia pacjentów zależną od ich stanu zdrowia.¹¹

Bezpieczeństwo kliniczne u dzieci w wieku poniżej 6 lat ustalono w kilku badaniach krótko- i długoterminowych:

• Badanie kliniczne obejmujące 29 dzieci w wieku od 2 do 6 lat z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa, które otrzymywały lewocetyryzyny w dawce 1,25 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie
• Badanie kliniczne obejmujące 114 dzieci w wieku od 1 do 5 lat z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa lub przewlekłą pokrzywką idiopatyczną, leczonych lewocetyryzyną w dawce 1,25 mg dwa razy na dobę przez 2 tygodnie
• Badanie kliniczne obejmujące 45 dzieci w wieku od 6 do 11 miesięcy życia z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa lub przewlekłą pokrzywką idiopatyczną, które otrzymywały lewocetyryzyny w dawce 1,25 mg raz na dobę przez 2 tygodnie
• Długoterminowe (18-miesięczne) badanie kliniczne z udziałem 255 dzieci w wieku od 12 do 24 miesięcy w momencie włączenia do badania, z atopią, leczonych lewocetyryzyną

¹²

Profil bezpieczeństwa obserwowany w badaniach długoterminowych był podobny do obserwowanego w badaniach krótkoterminowych prowadzonych u dzieci w wieku od 1 do 5 roku życia.¹³

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

W badaniach nad zależnościami między farmakokinetyką a farmakodynamiką lewocetyryzyny ustalono, że działanie na reakcje skórne wywołane histaminą nie jest bezpośrednio związane ze stężeniami leku w osoczu. Jest to istotna informacja wskazująca na złożony mechanizm działania leku niezależny od prostej korelacji stężenie-efekt.¹⁴

Bezpieczeństwo kardiologiczne

Istotnym aspektem bezpieczeństwa stosowania lewocetyryzyny jest jej wpływ na układ sercowo-naczyniowy. W zapisach elektrokardiograficznych (EKG) nie stwierdzono istotnego wpływu lewocetyryzyny na odstęp QT, co potwierdza bezpieczeństwo kardiologiczne tego leku.¹⁵