Właściwości farmakokinetyczne
Levocetirizine Genoptim 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne lewocetyryzyny

Lewocetyryzyna, aktywny enancjomer cetyryzyny, wykazuje profil farmakokinetyczny charakteryzujący się linearnością, niezależnością od dawki i czasu oraz małą zmiennością międzyosobniczą. Warto podkreślić, że podczas procesów wchłaniania i eliminacji nie dochodzi do odwrócenia chiralności, a profil farmakokinetyczny jest identyczny zarówno przy podawaniu samego enancjomeru, jak i racemicznej cetyryzyny.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lewocetyryzyna wchłania się szybko i w znacznym stopniu. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje po około 0,9 godziny od momentu podania. Stan stacjonarny osiągany jest po dwóch dniach stosowania leku. Stężenie maksymalne wynosi zazwyczaj 270 ng/ml po jednorazowym podaniu dawki 5 mg oraz 308 ng/ml po wielokrotnym podaniu tej samej dawki. Stopień wchłaniania leku nie zależy od wielkości dawki ani od przyjmowania pokarmu, jednak pokarm zmniejsza wartość maksymalnego stężenia leku i opóźnia jego osiągnięcie.²

Dystrybucja

Brak jest szczegółowych danych dotyczących dystrybucji tkankowej lewocetyryzyny u ludzi, jak również informacji o przenikaniu leku przez barierę krew-mózg. Badania na zwierzętach (szczury i psy) wykazały, że największe stężenia leku występują w nerkach i wątrobie, natomiast najmniejsze w ośrodkowym układzie nerwowym.³

Lewocetyryzyna w znacznym stopniu (90%) wiąże się z białkami osocza. Dystrybucja leku jest ograniczona, o czym świadczy niewielka objętość dystrybucji wynosząca 0,4 l/kg.⁴

Metabolizm

Lewocetyryzyna podlega metabolizmowi w niewielkim stopniu – mniej niż 14% dawki leku jest metabolizowane u ludzi. Z tego powodu różnice wynikające z polimorfizmu genetycznego lub równoczesnego przyjmowania inhibitorów enzymatycznych uważa się za mało istotne klinicznie.⁵

Główne szlaki metaboliczne lewocetyryzyny obejmują:

• utlenianie pierścienia aromatycznego
• N- i O-dealkilację
• sprzęganie z tauryną

Reakcje dealkilacji przebiegają głównie z udziałem cytochromu CYP 3A4, podczas gdy utlenianie pierścienia aromatycznego zachodzi przy udziale licznych i/lub niezidentyfikowanych izoform CYP.⁶

Należy podkreślić, że lewocetyryzyna nawet w stężeniach znacznie przekraczających stężenia maksymalne występujące po podaniu dawki doustnej 5 mg nie wykazuje wpływu na aktywność izoenzymów CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Interakcje lewocetyryzyny z innymi substancjami są mało prawdopodobne ze względu na niewielki stopień metabolizmu leku oraz brak hamowania przemian metabolicznych innych substancji.⁷

Eliminacja

Okres półtrwania (t1/2) lewocetyryzyny w osoczu u osób dorosłych wynosi 7,9 ± 1,9 godziny. Średni pozorny całkowity klirens leku wynosi 0,63 ml/min/kg masy ciała. Lewocetyryzyna i jej metabolity są wydalane głównie z moczem (średnio 85,4% dawki), natomiast z kałem wydalane jest tylko 12,9% dawki. Wydalanie leku przez nerki następuje zarówno w wyniku przesączania kłębuszkowego, jak i aktywnego wydzielania kanalikowego.⁸

Farmakokinetyka w wybranych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Pozorny klirens lewocetyryzyny wykazuje zależność od klirensu kreatyniny. U pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie przerw pomiędzy dawkami lewocetyryzyny w zależności od wartości klirensu kreatyniny.⁹

U osób ze schyłkową niewydolnością nerek z bezmoczem całkowity klirens leku z organizmu jest zmniejszony o około 80% w porównaniu z osobami zdrowymi. Ilość lewocetyryzyny usunięta podczas standardowego czterogodzinnego zabiegu hemodializy wynosi mniej niż 10% całkowitej dawki.<sup data-drug="Levocetirizine Genoptim" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U osób ze schyłkową niewydolnością nerek z bezmoczem, całkowity klirens leku z organizmu jest zmniejszony o około 80% w porównaniu z osobami zdrowymi. Ilość lewocetyryzyny usunięta w czasie standardowego czterogodzinnego zabiegu hemodializy wynosiła 10

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne uzyskane u dzieci po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg lewocetyryzyny wykazują istotne różnice w porównaniu do osób dorosłych. Badania przeprowadzone u 14 dzieci w wieku 6-11 lat, o masie ciała 20-40 kg, pokazały około 2-krotnie większe wartości Cmax i AUC niż notowane u zdrowych dorosłych. Średnia wartość Cmax wynosiła 450 ng/ml i występowała średnio po 1,2 godziny. Przy znormalizowanej masie ciała całkowity klirens był o 30% większy, a okres półtrwania o 24% krótszy w tej grupie wiekowej w porównaniu do pacjentów dorosłych.¹¹

U dzieci poniżej 6 roku życia nie prowadzono dedykowanych badań farmakokinetycznych. Retrospektywna analiza obejmująca 324 osoby (w tym 181 dzieci w wieku 1-5 lat, 18 dzieci w wieku 6-11 lat oraz 124 pacjentów dorosłych w wieku 18-55 lat), którzy otrzymywali pojedyncze lub wielokrotne dawki lewocetyryzyny w zakresie 1,25-30 mg, wykazała, że podawanie 1,25 mg leku raz na dobę dzieciom w wieku od 6 miesięcy do 5 lat prowadzi do osiągnięcia stężenia w osoczu porównywalnego z obserwowanym u dorosłych otrzymujących dawkę 5 mg raz na dobę.¹²

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące osób w podeszłym wieku są ograniczone. Badania, w których przez 6 dni podawano doustnie 30 mg lewocetyryzyny 9 osobom w wieku 65-74 lat, wykazały, że całkowity klirens był o około 33% niższy w porównaniu do młodszych dorosłych.¹³

Wykazano, że dyspozycja racemicznej cetyryzyny jest zależna od czynności nerek, a nie od wieku. To stwierdzenie odnosi się również do lewocetyryzyny, ponieważ zarówno lewocetyryzyna, jak i cetyryzyna są wydalane głównie z moczem. Dlatego u starszych pacjentów dawkę lewocetyryzyny należy regulować zgodnie z parametrami czynności nerek.¹⁴

Wpływ płci

Analizę wpływu płci na farmakokinetykę lewocetyryzyny przeprowadzono u 77 pacjentów, w tym 40 mężczyzn i 37 kobiet. Zaobserwowano, że okres półtrwania był nieco krótszy u kobiet (7,08 ± 1,72 h) niż u mężczyzn (8,62 ± 1,84 h). Jednakże klirens doustny dostosowany do masy ciała u kobiet (0,67 ± 0,16 ml/min/kg) był porównywalny z wartościami u mężczyzn (0,59 ± 0,12 ml/min/kg). Z tego powodu u kobiet i mężczyzn z prawidłową czynnością nerek zaleca się stosowanie identycznych dawek dobowych oraz zachowanie takich samych przerw między kolejnymi dawkami.¹⁵

Wpływ rasy

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ rasy na farmakokinetykę lewocetyryzyny. Ponieważ lewocetyryzyna jest wydalana głównie przez nerki, a różnice rasowe w klirensie kreatyniny nie są istotne, nie oczekuje się, aby rasa wpływała znacząco na farmakokinetykę tego leku. Warto dodać, że w badaniach kinetyki racemicznej cetyryzyny nie zaobserwowano różnic zależnych od rasy.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Farmakokinetyka lewocetyryzyny u osób z zaburzeniami czynności wątroby nie została zbadana w sposób bezpośredni. Natomiast u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby (wątrobowokomórkowa, cholestatyczna i żółciowa marskość wątroby), którym podawano 10 lub 20 mg racemicznej cetyryzyny w pojedynczej dawce, zaobserwowano 50% zwiększenie okresu półtrwania oraz 40% zmniejszenie klirensu w porównaniu do osób zdrowych.¹⁷