Właściwości farmakodynamiczne
Leuprostin 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Leuprostin 5 mg

Leuprostin 5 mg (implant) należy do grupy farmakoterapeutycznej hormonów i ich pochodnych, a dokładniej analogów hormonu uwalniającego gonadotropinę, oznaczonej kodem ATC: L02AE02. Substancją czynną preparatu jest octan leuproreliny – syntetyczny analog fizjologicznego czynnika LHRH uwalnianego z podwzgórza, który jest odpowiedzialny za kontrolę uwalniania gonadotropin (LH i FSH) z przedniego płata przysadki.¹

Mechanizm działania octanu leuproreliny

W przeciwieństwie do naturalnego LHRH, który jest wydzielany pulsacyjnie, octan leuproreliny podczas długotrwałego stosowania blokuje receptory LHRH w przysadce w sposób ciągły. Po początkowej fazie stymulacji receptorów dochodzi do zjawiska „regulacji w dół” (down-regulation), prowadzącego do ich desensytyzacji i niewrażliwości.² Początkowo następuje przemijające hamowanie uwalniania gonadotropin z przysadki, po którym dochodzi do obniżenia stężenia testosteronu.³

Obniżenie stężenia testosteronu ma znaczący wpływ na wzrost rakowej tkanki gruczołu krokowego, która w warunkach fizjologicznych jest stymulowana przez dihydrotestosteron (DHT), powstający w wyniku redukcji testosteronu w komórkach prostaty.⁴

Ciągłe podawanie octanu leuproreliny skutkuje zmniejszeniem liczby i/lub wrażliwości receptorów w przysadce mózgowej (zjawisko „regulacji w dół”), co prowadzi do obniżenia stężenia LH, FSH i DHT. W trakcie tego procesu stężenie testosteronu spada do poziomu kastracyjnego.⁵ Działanie przeciwandrogenowe oraz zahamowanie wzrostu raka gruczołu krokowego zostało potwierdzone zarówno w badaniach nieklinicznych na zwierzętach, jak i w badaniach klinicznych.⁶

Profil farmakodynamiczny po podaniu leku

Podskórne podanie octanu leuproreliny u ludzi powoduje początkowo zwiększenie stężenia LH i FSH, czego konsekwencją jest przejściowy wzrost stężenia testosteronu i dihydrotestosteronu.⁷ Ze względu na to zjawisko, w pojedynczych przypadkach w pierwszych 3 tygodniach leczenia może wystąpić krótkotrwałe nasilenie objawów klinicznych choroby, dlatego u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego należy rozważyć jednoczesne podanie antyandrogenów jako leczenia wspomagającego.⁸

W przeciwieństwie do efektu początkowego, długotrwałe leczenie octanem leuproreliny prowadzi do zmniejszenia stężenia LH i FSH u wszystkich pacjentów. Stężenie androgenów u mężczyzn obniża się do wartości porównywalnych z obserwowanymi po obustronnym usunięciu jąder (kastracji chirurgicznej).⁹ Zmiany te występują zwykle w ciągu 2-3 tygodni od rozpoczęcia terapii i utrzymują się przez cały okres leczenia.¹⁰

Dzięki temu octan leuproreliny może służyć do badania wrażliwości hormonalnej raka gruczołu krokowego oraz potencjalnej wartości terapeutycznej obustronnego usunięcia jąder. W razie potrzeby, zabieg kastracji chirurgicznej może być zastąpiony regularnym podawaniem octanu leuproreliny co 3 miesiące. Badania wykazały, że ciągłe stosowanie octanu leuproreliny przez okres do 5 lat pozwala na utrzymanie stężenia testosteronu na poziomie kastracyjnym.¹¹

Skuteczność kliniczna w leczeniu raka gruczołu krokowego

Miejscowo zaawansowany rak gruczołu krokowego

Skuteczność octanu leuproreliny w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego została potwierdzona w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 263 pacjentów w stadium T3-T4 lub pT3, N0, M0. Uczestników podzielono na dwie grupy: 133 pacjentów otrzymywało przez 3 lata radioterapię w połączeniu z leczeniem przeciwandrogenowym, natomiast 130 pacjentów poddano wyłącznie hormonoterapii octanem leuproreliny.¹²

Zgodnie z kryteriami Phoenix amerykańskiego towarzystwa ASTRO (American Society for Radiation Oncology), 5-letnie przeżycie wolne od progresji wyniosło 60,9% (64,7%) w grupie terapii skojarzonej, w porównaniu z zaledwie 8,5% (15,4%) w grupie stosującej samą hormonoterapię (p=0,0001; [p=0,0005]).¹³ Według tych samych kryteriów, ryzyko progresji choroby było 3,8-krotnie wyższe u pacjentów poddanych wyłącznie hormonoterapii (95% CI [2,17; 6,49]).¹⁴

Mediana czasu przeżycia bez wznowy klinicznej lub biochemicznej była znacząco dłuższa w grupie terapii skojarzonej (2804 dni, 95% CI [2090; -]) w porównaniu z grupą leczoną wyłącznie hormonalnie (641 dni, 95% CI [626; 812]; p<0,0001).¹⁵

Istotne statystycznie różnice zaobserwowano również w zakresie progresji lokoregionalnej (HR 3,6 [95% CI {1,9; 6,8}; p<0,0001]), czasu do wystąpienia przerzutów odległych (p<0,018) oraz przeżycia wolnego od przerzutów (p=0,018).¹⁶

Wyniki badania jednoznacznie wskazują na przewagę 3-letniego leczenia skojarzonego (hormonoterapia + radioterapia) nad samą hormonoterapią.¹⁷

Badanie RTOG 85-31

Badania kliniczne potwierdzają, że u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego leczenie skojarzone z analogami LHRH jest bardziej skuteczne niż sama radioterapia.¹⁸ W randomizowanym badaniu RTOG 85-31 wzięło udział 977 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem prostaty (T1-T3) z przerzutami do węzłów chłonnych, wykraczającym poza narząd lub naciekającym pęcherzyki nasienne. U 488 pacjentów zastosowano radioterapię w połączeniu z długotrwałym leczeniem przeciwandrogenowym gosereliną, natomiast 489 pacjentów otrzymało wyłącznie radioterapię.¹⁹

Wyniki badania wykazały wyraźną przewagę leczenia skojarzonego nad samą radioterapią w następujących parametrach:²⁰

• 10-letnie przeżycie wolne od progresji: 37% vs 23% (p<0,001)²¹
• Przeżycie bez progresji z wartością PSA <1,5 ng/ml: 31% vs 9%²²
• Wznowa miejscowa: 23% vs 38% (p<0,0001)²³
• Progresja choroby z przerzutami: 24% vs 39% (p<0,0001)²⁴
• Przeżycie ogólne: 49% vs 39% (p=0,002)²⁵
• Umieralność z powodu raka: 16% vs 22% (p=0,0052)²⁶

Rak gruczołu krokowego ograniczony do narządu z umiarkowanym ryzykiem

Badania kliniczne wykazały również przewagę leczenia skojarzonego (radioterapia + analogi LHRH) nad samą radioterapią u pacjentów z rakiem ograniczonym do gruczołu krokowego z umiarkowanym ryzykiem.²⁷

W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy RTOG 94-08 wzięli udział pacjenci z rakiem ograniczonym do gruczołu krokowego w stopniu zaawansowania T1b, T1c, T2a lub T2b i ze stężeniem PSA ≤10 ng/ml. Wyodrębniono podgrupę pacjentów z umiarkowanym ryzykiem (6. stopień złośliwości w skali Gleasona w połączeniu ze stężeniem PSA od >10 ng/ml do 20 ng/ml lub stopień zaawansowania T2b), obejmującą 524 pacjentów poddanych krótkotrwałej supresji androgenowej (4 miesiące: 2 miesiące przed i 2 miesiące w trakcie radioterapii) oraz 544 pacjentów otrzymujących wyłącznie radioterapię.²⁸

U pacjentów z umiarkowanym ryzykiem leczenie skojarzone (radioterapia + goserelina lub octan leuproreliny) okazało się korzystniejsze niż sama radioterapia, co potwierdzają następujące parametry:²⁹

• Przeżycie ogólne po 10 latach: 61% vs 54% (HR 1,23, 95% CI [1,02-1,49; p=0,03])³⁰
• Umieralność z powodu raka: 3% vs 10% (HR 2,49, 95% CI [1,50-4,11; p=0,004])³¹
• Progresja biochemiczna: 28% vs 45% (HR 1,79, 95% CI [1,45-2,21; p<0,001])³²

Zlokalizowany rak gruczołu krokowego z dużym ryzykiem

Skuteczność leczenia pacjentów ze zlokalizowanym rakiem gruczołu krokowego z dużym ryzykiem została potwierdzona w wielu opublikowanych badaniach klinicznych dotyczących radioterapii w połączeniu z agonistami LHRH, w tym z octanem leuproreliny.³³

Dane z pięciu badań klinicznych (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610 i D’Amico et al., JAMA 2004) jednoznacznie wskazują na korzyść ze stosowania radioterapii w połączeniu z agonistami LHRH. Nie było możliwe jednoznaczne rozróżnienie badanej populacji pod względem wskazań między miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego a zlokalizowanym rakiem gruczołu krokowego z dużym ryzykiem.³⁴

Dane kliniczne sugerują, że po przeprowadzeniu radioterapii bardziej zalecane jest 3-letnie niż 6-miesięczne leczenie przeciwandrogenowe.³⁵ Aktualne wytyczne kliniczne zalecają 2-3-letnie leczenie przeciwandrogenowe u pacjentów w stadium od T3 do T4.³⁶

Rak gruczołu krokowego z przerzutami oporny na kastrację

U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami opornym na kastrację wykazano korzyści ze stosowania dodatkowych substancji w połączeniu z agonistami LHRH (w tym octanem leuproreliny). Należą do nich:³⁷

• Inhibitory syntezy androgenów (np. octan abirateronu)
• Antyandrogeny (np. enzalutamid)
• Taksany (np. docetaksel lub paklitaksel)
• Środki do radioterapii (np. rad-223)