Właściwości farmakokinetyczne
Lekap 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Lekap

Niniejszy opis przedstawia szczegółowe dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych syldenafilu, substancji czynnej leku Lekap, dostępnego w tabletkach powlekanych w dawkach 50 mg i 100 mg. Charakterystyka obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji leku, a także specyficzne różnice w farmakokinetyce u wybranych grup pacjentów.¹

Wchłanianie syldenafilu

Syldenafil charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Przyjęcie leku na czczo skutkuje osiągnięciem maksymalnego stężenia w surowicy w przedziale czasowym 30-120 minut (średnio 60 minut). Biodostępność po podaniu doustnym wynosi średnio 41%, z zauważalną zmiennością osobniczą (zakres 25-63%). W rekomendowanym zakresie dawkowania (25-100 mg) farmakokinetyka syldenafilu wykazuje liniowość – wartości AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) oraz Cmax (maksymalne stężenie leku) zwiększają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Istotnym czynnikiem modyfikującym wchłanianie jest spożywanie posiłków – przyjmowanie leku podczas jedzenia spowalnia absorpcję syldenafilu, prowadząc do opóźnienia Tmax (czas osiągnięcia maksymalnego stężenia) o 60 minut oraz zmniejszenia Cmax średnio o 29%.²

Dystrybucja w organizmie

Średnia objętość dystrybucji syldenafilu w stanie stacjonarnym (Vd) wynosi 105 l, co wskazuje na znaczącą penetrację leku do tkanek organizmu. Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg średnie maksymalne stężenie syldenafilu w osoczu osiąga wartość około 440 ng/ml, charakteryzując się współczynnikiem zmienności (CV) wynoszącym 40%. Zarówno syldenafil, jak i jego główny krążący metabolit N-demetylowy wiążą się w wysokim stopniu (około 96%) z białkami osocza. Ta właściwość powoduje, że średnie maksymalne stężenie wolnej (niezwiązanej) postaci syldenafilu wynosi zaledwie 18 ng/ml (38 nM). Istotny jest fakt, że stopień wiązania z białkami pozostaje niezależny od całkowitych stężeń leku w osoczu.³

Badania wykazały, że w ejakulacie zdrowych ochotników, którym podano jednorazowo 100 mg syldenafilu, po 90 minutach znajdowało się mniej niż 0,0002% podanej dawki (średnio 188 ng).⁴

Metabolizm syldenafilu

Biotransformacja syldenafilu zachodzi przede wszystkim przy udziale układu enzymów mikrosomalnych wątroby cytochromu P450. Główną rolę w tym procesie odgrywa izoenzym CYP3A4, a w mniejszym stopniu CYP2C9. Głównym metabolitem powstającym w wyniku N-demetylacji syldenafilu jest związek wykazujący podobną selektywność wobec fosfodiesteraz jak związek macierzysty. Siła działania tego metabolitu na fosfodiesterazę typu 5 (PDE5) określona w badaniach in vitro wynosi około 50% aktywności syldenafilu. Stężenie N-demetylo metabolitu w osoczu odpowiada około 40% stężenia związku macierzystego. Metabolit ten ulega dalszym przemianom w organizmie, a jego okres półtrwania wynosi około 4 godziny.⁵

Eliminacja leku

Całkowity klirens syldenafilu wynosi 41 l/godz., co przekłada się na okres półtrwania w zakresie 3-5 godzin. Syldenafil jest wydalany z organizmu w postaci metabolitów, niezależnie od drogi podania (doustnej czy dożylnej). Dominującą drogą eliminacji jest wydalanie z kałem, stanowiące około 80% podanej doustnie dawki. Mniejsza część (około 13% dawki doustnej) jest wydalana z moczem.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w wieku podeszłym

U zdrowych ochotników w wieku ≥65 lat obserwuje się zmniejszony klirens syldenafilu w porównaniu do osób młodszych (18-45 lat). Skutkuje to zwiększeniem stężenia leku i jego aktywnego N-demetylo metabolitu w osoczu o około 90%. Ze względu na zmieniający się z wiekiem stopień wiązania z białkami osocza, stężenie wolnej frakcji syldenafilu wzrasta o około 40%.⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Farmakokinetyka syldenafilu wykazuje charakterystyczne zmiany w zależności od stopnia dysfunkcji nerek:

• U pacjentów z niewielkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) farmakokinetyka syldenafilu po zastosowaniu jednorazowej dawki doustnej 50 mg pozostaje niezmieniona w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek.⁸
• U tej samej grupy pacjentów obserwuje się wzrost średnich wartości AUC i Cmax N-demetylo metabolitu odpowiednio o 126% i 73% w porównaniu do osób w tym samym wieku bez zaburzeń czynności nerek. Pomimo tych różnic, nie stwierdzono statystycznej istotności tych zmian, co przypisuje się dużej zmienności osobniczej.⁹
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) obserwuje się istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych: klirens syldenafilu ulega zmniejszeniu, co prowadzi do wzrostu AUC i Cmax syldenafilu odpowiednio o 100% i 88% w porównaniu do osób w tym samym wieku bez niewydolności nerek.¹⁰
• Dodatkowo, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek znamiennie zwiększają się wartości AUC (o 79%) i Cmax (o 200%) N-demetylo metabolitu.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby wywierają istotny wpływ na farmakokinetykę syldenafilu:

• U pacjentów z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby (klasy A i B według klasyfikacji Child-Pugh) obserwuje się zmniejszenie klirensu syldenafilu, co skutkuje wzrostem AUC (o 84%) oraz Cmax (o 47%) w porównaniu do osób w tym samym wieku z prawidłową funkcją wątroby.¹²
• Farmakokinetyka syldenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie została dotychczas zbadana.¹³