Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Syldenafil, substancja czynna produktu Lekap, może wchodzić w interakcje z wieloma produktami leczniczymi ze względu na swój metabolizm oraz mechanizm działania. Znajomość tych interakcji ma kluczowe znaczenie dla zapewnienia bezpieczeństwa terapii i uniknięcia potencjalnie groźnych działań niepożądanych.¹

Metabolizm syldenafilu

Badania in vitro wykazały, że syldenafil jest metabolizowany głównie przez układ enzymatyczny cytochromu P450, w szczególności przez izoenzym 3A4 oraz w mniejszym stopniu przez izoenzym 2C9. Substancje hamujące aktywność tych izoenzymów mogą prowadzić do zmniejszenia klirensu syldenafilu, zwiększając jego stężenie we krwi. Z kolei induktory tych izoenzymów mogą zwiększać klirens syldenafilu, obniżając jego stężenie i skuteczność.²

Wpływ innych leków na działanie syldenafilu

Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych z badań klinicznych wykazała istotne zmniejszenie klirensu syldenafilu podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami izoenzymu CYP3A4. Do tej grupy leków należą ketokonazol, erytromycyna oraz cymetydyna. Mimo że nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych, podczas jednoczesnego stosowania syldenafilu z inhibitorami CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej, wynoszącej 25 mg.³

Szczególnie silne interakcje obserwuje się przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami proteazy HIV, takimi jak rytonawir. Badania wykazały, że rytonawir w stanie równowagi (500 mg 2 razy na dobę) podawany z syldenafilem (jednorazowa dawka 100 mg) powodował zwiększenie Cmax syldenafilu o 300% (4-krotny wzrost) oraz wzrost AUC syldenafilu w surowicy o 1000% (11-krotne zwiększenie). Co istotne, nawet po 24 godzinach stężenie syldenafilu pozostawało wysokie, około 200 ng/ml, podczas gdy po podaniu samego syldenafilu wynosiło około 5 ng/ml. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu i rytonawiru. Jeśli konieczne jest ich równoczesne zastosowanie, maksymalna dawka syldenafilu nie powinna przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin.⁴

Sakwinawir, inny inhibitor proteazy HIV będący również inhibitorem CYP3A4, podawany w stanie równowagi (1200 mg 3 razy na dobę) z syldenafilem (jednorazowa dawka 100 mg) powodował zwiększenie Cmax syldenafilu o 140% i wzrost AUC syldenafilu o 210%. Syldenafil nie wpływał na parametry farmakokinetyczne sakwinawiru.⁵

Silne inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol i itrakonazol, mogą wywierać jeszcze silniejszy wpływ na farmakokinetykę syldenafilu.⁶

Erytromycyna, umiarkowany inhibitor CYP3A4, podawana w stanie równowagi (500 mg 2 razy na dobę przez 5 dni) powodowała zwiększenie AUC syldenafilu o 182% po podaniu jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu. Natomiast azytromycyna (500 mg dziennie przez 3 dni) nie wykazywała istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne syldenafilu ani jego głównych krążących metabolitów.⁷

Cymetydyna (800 mg), będąca inhibitorem cytochromu P450 i nieswoistym inhibitorem CYP3A4, stosowana jednocześnie z syldenafilem (50 mg) u zdrowych ochotników powodowała zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy o 56%.⁸

Sok grejpfrutowy, który jest słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelit, może powodować niewielkie zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy.⁹

Jednorazowe dawki leków zobojętniających kwas solny (tlenek magnezu, tlenek glinu) nie wpływały na dostępność biologiczną syldenafilu.¹⁰

W przeciwieństwie do inhibitorów, induktory CYP3A4 mogą znacząco zmniejszać stężenie syldenafilu w osoczu. Badania wykazały, że równoczesne podawanie bozentanu (induktor CYP3A4, CYP2C9 oraz prawdopodobnie CYP2C19) w stanie stacjonarnym (125 mg dwa razy na dobę) z syldenafilem w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę) powodowało zmniejszenie wartości AUC syldenafilu o 62,6% i Cmax syldenafilu o 55,4%. Można oczekiwać, że silne induktory CYP3A4, takie jak ryfampicyna, spowodują jeszcze większe zmniejszenie stężenia syldenafilu w osoczu.¹¹

Nikorandyl, będący połączeniem aktywatora kanału potasowego i azotanu, może powodować poważne interakcje z syldenafilem ze względu na zawartość azotanu.¹²

Wpływ syldenafilu na inne produkty lecznicze

Badania in vitro wykazały, że syldenafil jest słabym inhibitorem następujących izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 > 150 μM). Biorąc pod uwagę, że największe stężenia syldenafilu w surowicy po zastosowaniu zalecanych dawek wynoszą około 1 μM, jest mało prawdopodobne, aby Lekap wpływał na klirens substratów tych izoenzymów.¹⁴

Ze względu na mechanizm działania syldenafilu, który wpływa na przemiany metaboliczne z udziałem tlenku azotu i cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP), wykazano, że nasila on hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu jednoczesne stosowanie syldenafilu i leków uwalniających tlenek azotu lub azotanów w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane.¹⁵

Jednoczesne podawanie syldenafilu pacjentom przyjmującym leki α-adrenolityczne może prowadzić do objawowego niedociśnienia u podatnych chorych, szczególnie w ciągu 4 godzin od podania syldenafilu. W badaniach, w których jednocześnie podawano doksazosynę (4 mg i 8 mg) z syldenafilem (25 mg, 50 mg i 100 mg) pacjentom z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH), ustabilizowanych wcześniej leczeniem doksazosyną, obserwowano średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi. U niektórych pacjentów występowały objawy niedociśnienia ortostatycznego, takie jak zawroty głowy oraz zamroczenie, ale nie dochodziło do omdleń.¹⁶

Nie wykazano istotnych interakcji podczas stosowania syldenafilu (50 mg) jednocześnie z metabolizowanymi przez CYP2C9 tolbutamidem (250 mg) i warfaryną (40 mg).¹⁷

Syldenafil (50 mg) nie zwiększał wydłużenia czasu krwawienia po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego (150 mg).¹⁸

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, podczas jednoczesnego stosowania syldenafilu (100 mg) i amlodypiny, stwierdzono dodatkowe obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego krwi (mierzonego w pozycji leżącej) o 8 mm Hg oraz rozkurczowego o 7 mm Hg. Te wartości dodatkowego obniżenia ciśnienia krwi były podobne do obserwowanych po podaniu zdrowym ochotnikom samego syldenafilu.¹⁹

Syldenafil (100 mg) w stanie równowagi stężeń nie wpływał na farmakokinetykę inhibitorów proteazy HIV: sakwinawiru i rytonawiru, które są substratami CYP3A4.²⁰

U zdrowych ochotników płci męskiej syldenafil w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę) powodował zwiększenie wartości AUC bozentanu o 49,8% oraz Cmax bozentanu o 42% (125 mg dwa razy na dobę).²¹

Interakcje syldenafilu z alkoholem

Syldenafil (50 mg) nie nasilał obniżającego ciśnienie krwi działania alkoholu u zdrowych ochotników, u których średnie, największe stężenie alkoholu we krwi wynosiło 80 mg/dl. Nie zaobserwowano szczególnych interakcji między syldenafilem a alkoholem etylowym, które mogłyby prowadzić do nasilenia działań niepożądanych.²²

Należy jednak pamiętać, że zarówno alkohol, jak i syldenafil mogą powodować rozszerzenie naczyń krwionośnych, co teoretycznie mogłoby prowadzić do efektu addytywnego w postaci obniżenia ciśnienia tętniczego. Dlatego osoby podatne na hipotensję oraz pacjenci z chorobami układu sercowo-naczyniowego powinni zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu syldenafilu i alkoholu.

Tabela interakcji syldenafilu

Brak interakcji lub interakcje o niskim znaczeniu klinicznym

Nie stwierdzono istotnych różnic w występowaniu objawów niepożądanych u pacjentów przyjmujących syldenafil jednocześnie z następującymi lekami hipotensyjnymi (w porównaniu do stosujących placebo):²³

• Leki moczopędne
• Leki beta-adrenolityczne
• Inhibitory konwertazy angiotensyny
• Antagoniści angiotensyny II
• Leki przeciwnadciśnieniowe działające rozszerzająco na naczynia
• Leki przeciwnadciśnieniowe o działaniu ośrodkowym
• Leki blokujące neurony adrenergiczne
• Antagoniści kanału wapniowego

Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych nie wykazała wpływu na farmakokinetykę syldenafilu następujących grup leków:²⁴

• Inhibitory CYP2C9 (tolbutamid, warfaryna, fenytoina)
• Inhibitory CYP2D6 (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne)
• Tiazydowe leki moczopędne i leki pokrewne
• Diuretyki pętlowe i oszczędzające potas
• Inhibitory konwertazy angiotensyny
• Antagoniści kanału wapniowego
• Leki beta-adrenolityczne